Ensaio Randomizado: Suplementação Materna de Vitamina D para Prevenir a Asma na Infância (VDAART) (VDAART)

A asma é uma das principais causas de morbidade em crianças com 60% de todos os casos diagnosticados até os 3 anos de idade. Assim, encontrar fatores que possam levar à prevenção dessa doença seria de grande importância para a saúde pública. A deficiência de vitamina D é altamente prevalente entre as gestantes e, portanto, representa um fator potencialmente modificável para a prevenção de doenças. Devido ao efeito da vitamina D na modulação das respostas imunes, acreditamos que a deficiência de vitamina D em gestantes leva a um desenvolvimento defeituoso do sistema imunológico do recém-nascido, predispondo-o à asma e à alergia. Temos dados observacionais de dois estudos de coorte de nascimento independentes que mostram que a ingestão materna mais elevada de vitamina D durante a gravidez está independentemente associada a uma redução de 50% no risco de sibilos recorrentes e asma em crianças de 3 e 5 anos de idade. No entanto, para recomendá-lo como um tratamento universal para prevenir a asma, é necessário um ensaio clínico randomizado e controlado. Portanto, propomos um estudo clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e com dois braços de vitamina D, para determinar se a ingestão e os níveis mais altos de vitamina D na mãe grávida prevenirão asma e alergia na criança aos 3 anos de idade. identificar mulheres grávidas com asma ou alergias ou cujo parceiro tenha asma ou alergias, de clínicas obstétricas nos três centros clínicos participantes deste estudo. Vamos recrutar 870 mulheres grávidas durante o primeiro trimestre de gravidez e randomizá-las para um dos dois grupos de tratamento de um ensaio clínico de 4 anos: 4.000 UI de vitamina D além das vitaminas pré-natais usuais, n=435; e apenas vitaminas pré-natais usuais, n=435. Nosso principal objetivo específico é determinar se a suplementação adequada de vitamina D na gestante está associada à redução da incidência de asma na criança durante os primeiros 3 anos de vida. Os subobjetivos do estudo incluirão (1) determinar se a suplementação adequada de vitamina D na gestante está associada a resultados secundários reduzidos na criança de (a) sensibilização alérgica, (b) diagnóstico médico de eczema e (c) infecções do trato respiratório inferior durante os primeiros 3 anos de vida; e (2) Determinar se a suplementação adequada de vitamina D na gestante está associada à melhoria do status de vitamina D nas mães e seus filhos por meio da medição dos níveis de 25(OH)D no plasma materno, sangue do cordão umbilical e sangue de crianças em 1 e 3 anos de idade e (3) Para determinar se a suplementação suficiente de vitamina D na gestante está associada à redução da incidência de parto prematuro (nascimento <37 semanas de gestação), pré-eclâmpsia, hipertensão gestacional e/ou anemia hemolítica, Enzimas hepáticas elevadas, Baixa contagem de plaquetas (síndrome HELLP) (PB/PE) em comparação com um grupo de controle de tratamento usual em VDAART.

Plano de Análise VDAART (Adendo ao Protocolo)

Todas as análises de resultados primários e secundários declarados no Protocolo VDAART serão realizadas usando o paradigma de intenção de tratar (ITT), a menos que especificamente declarado.

I. Definição de resultados.

A. Asma e sibilos recorrentes. O resultado primário do estudo será o desenvolvimento de um diagnóstico médico de asma e/ou chiado recorrente. Embora se reconheça que a asma tem suas raízes no início da vida, fazer um diagnóstico definitivo é difícil até que a criança seja mais velha, e as doenças sibilantes podem ser precursoras de um diagnóstico de asma. Assim, teremos uma definição composta para o desfecho primário.

• A asma será definida como o relato dos pais sobre o diagnóstico médico a qualquer momento durante os três primeiros anos de vida, com base nas respostas do questionário. Para análises de tempo até o evento, o tempo de incidente de asma será determinado pelo tempo da primeira resposta positiva ao questionário.
• Sibilância recorrente será definida como pelo menos um relato de sibilância no terceiro ano de vida mais qualquer relato de sibilância em qualquer um dos dois primeiros anos de vida.

Reconhecendo que os sintomas de sibilância podem ser modificados pelo uso de medicamentos, idade variável de início e outras variáveis, o seguinte será incluído no resultado composto:

• crianças que tiveram pelo menos um episódio de sibilância (durante os primeiros 2 anos de vida), mais uma medicação controladora da asma (definida como inaladores ou nebulizadores de esteróides OU comprimidos ou líquidos de esteróides OU modificadores de leucotrienos) no terceiro ano
• crianças que não relataram sibilância nos primeiros 2 anos, mas que relataram 2 episódios separados de sibilância no terceiro ano OU estão tomando medicação de controle (definida como acima) em pelo menos 2 notificações separadas no terceiro ano OU pelo menos 1 notificação de sibilância e pelo menos 1 relato separado de uso de medicação de controle no terceiro ano

Para sibilos recorrentes (e outros fenótipos de sibilos), o tempo de sibilância recorrente incidente será determinado pelo momento do primeiro relato de sibilância, para análises de tempo até o evento. Caso a criança se enquadre na definição baseada apenas no uso de medicação controladora, o primeiro relato de uso dessa medicação controladora será utilizado para determinar o tempo de início da sibilância para análises time-to-evento.

Para esses resultados, como as perguntas foram feitas a cada 3 meses e reconhecendo a ocorrência de questionários ausentes, os tempos dos eventos serão tratados como censura por intervalo.

B. Eczema. O eczema será definido como uma resposta positiva ao relato dos pais sobre o diagnóstico do médico a qualquer momento durante os três primeiros anos de vida com base nas respostas do questionário.

C. Infecções do trato respiratório inferior (LRI). Infecções do trato respiratório inferior (LRIs) serão definidas com base nas respostas dos pais aos questionários. Os LRIs serão definidos como um relatório dos pais do diagnóstico médico de pneumonia, bronquiolite, bronquite ou crupe (laringotraqueobronquite). LRIs podem ocorrer várias vezes ao longo de um período de três anos em uma criança. Informações sobre episódios repetidos de LRI serão empregadas para estimativa e comparação de taxas.

D. IgE total e específica. A IgE sérica total e específica será medida a partir de amostras de sangue do cordão umbilical e de amostras do terceiro ano das crianças. A IgE total será analisada como um resultado contínuo. A sensibilização será definida como qualquer IgE específica ≥ 0,35 UI.

II. Análises Secundárias.

A. Análises baseadas em níveis. Análises secundárias usando os níveis de 25OHD maternos iniciais e de acompanhamento serão realizadas. Investigaremos o efeito dos níveis maternos iniciais e de acompanhamento separadamente no desenvolvimento dos desfechos primários e secundários no estudo. Além disso, categorizaremos as mães em categorias com base na linha de base conjunta e nos níveis de acompanhamento. As mães que apresentam níveis basais e níveis de acompanhamento ≥ 40 mg/dl serão categorizadas no grupo HI-HI; aqueles que têm níveis basais e níveis de acompanhamento < 40 mg/dl serão categorizados no grupo LO-LO; as mães que não atendem a essas definições serão categorizadas nos grupos HI-LO ou LO-HI com base em seus níveis iniciais e de acompanhamento.

B. Também realizamos metabolômica nas crianças de 1 e 3 anos e, eventualmente, de 6 anos. Estamos avaliando a associação com vitamina D, asma e outros fenótipos, como alergias alimentares, IgE e função pulmonar com metabólitos e variantes genéticas.

C. Como estudo auxiliar, coletamos amostras de fezes das mães no terceiro trimestre e amostras de bebês e crianças aos 3-6 meses, 1 ano e 3 anos. Sequenciaremos as amostras de fezes para o microbioma e avaliaremos os efeitos do microbioma no início da vida no desenvolvimento de asma, alergias (incluindo alergias alimentares e sensibilização), crescimento e desenvolvimento e obesidade.

D. Em uma análise secundária, determinaremos o efeito do genótipo 17q21 na eficácia da suplementação de vitamina D na prevenção de asma/sibilos. Calcularemos as taxas de risco para a redução do risco de asma/sibilo associado à suplementação pré-natal, estratificada por rs12936231. rs12936231 é um SNP funcional que influencia a expressão de ORMDL3 e, dado o papel de ORMDL3 como um regulador chave da biossíntese de esfingolipídios, investigaremos subsequentemente a abundância relativa de esfingolipídios entre aqueles no braço de intervenção com vitamina D e aqueles no grupo placebo, estratificado por 17q21 genótipo. A abundância relativa é quantificada normalizando a área de pico de um metabólito para a área de pico mediana desse metabólito dentro do mesmo lote no dia em que a amostra foi processada. A área de pico normalizada é então medianamente dimensionada e imputada com o mínimo em todas as amostras. Dessa forma, podemos comparar diretamente as abundâncias em relação a outras amostras para cada metabólito. A abundância relativa não tem unidade de medida. Finalmente, identificaremos as interações entre a suplementação pré-natal de vitamina D, o genótipo rs12936231 e o metabolismo dos esfingolipídeos no risco de asma/sibilo aos três anos de idade. Iremos replicar esta análise na população COPSAC2010 (ClinicalTrials.gov Identificador: NCT00856947).

Plano de Análise VDAART Ano 6

ANÁLISE PRIMÁRIA: A hipótese nula de nenhum efeito do tratamento será testada em um modelo de riscos proporcionais de Cox de tempo para asma diagnosticada pelo médico ou início de sibilância recorrente, ajustado para níveis maternos de vitamina D registrados em 10-18 semanas de gestação, permitindo o nível por interação do tratamento e para quaisquer outras covariáveis ​​de linha de base relevantes (raça, educação materna e centro clínico), usando os métodos de Tsiatis et al. (Estat Med. 15 de outubro de 2008; 27(23): 4658-4677) para maximizar a precisão do efeito do tratamento estimado. O nível de significância para o teste de nenhum efeito do tratamento será de 0,05.

ANÁLISES SECUNDÁRIAS: As estimativas de efeito de todas as análises secundárias serão relatadas como estimativas pontuais com intervalos nominais de 95% de confiança. As estimativas serão derivadas de modelos ajustados para os níveis maternos basais de vitamina D, conforme observado acima.

Asma ativa atual, sibilos recorrentes de início tardio, sensibilização alérgica, qualquer rinite alérgica, alergia alimentar diagnosticada por MD, alergia alimentar com sintomas, eczema: a análise é limitada a indivíduos que fornecem dados após os 5 anos de idade. A perda de acompanhamento é razoavelmente equilibrada entre os braços. A regressão logística será usada para testar a hipótese de que não há efeito do tratamento no risco de asma ativa atual. Testes separados serão conduzidos para nenhum efeito do tratamento no risco de sibilos recorrentes de início tardio, no risco de sensibilização alérgica definida usando IgE específica maior ou igual a 0,35 UI e no risco de rinite alérgica desde o nascimento até os 6 anos de idade. Modelos semelhantes serão usados ​​separadamente para avaliar o efeito do tratamento no risco de eczema, eczema ativo e alergias alimentares.

Infecções respiratórias inferiores: A contagem de LRI por unidade de tempo será modelada usando regressão binomial negativa com covariáveis, incluindo o braço de tratamento.

Oscilometria de impulso: A análise do efeito do tratamento nos componentes da oscilometria de impulso será baseada nos dados disponíveis para crianças de 6 anos e usará modelagem linear com ajuste para vitamina D basal materna. Uma análise secundária examinará o efeito do tratamento nas tendências nessas medidas ao longo das idades 4-6. Este teste será baseado na modelagem de efeitos mistos.

Espirometria: Os resultados espirométricos serão analisados ​​usando modelos lineares com transformações conforme necessário, ajustando para raça, idade, sexo e altura. A resposta ao broncodilatador será dicotomizada a 10% dos valores pré-desafio, analisados ​​com regressão logística.

Definições VDAART de asma e/ou sibilos recorrentes para análise primária (tempo até o evento)

Asma diagnosticada pelo médico Relatório de asma diagnosticada pelo médico em qualquer momento nos primeiros 6 anos de vida. O tempo de início será o primeiro relato de sibilância OU o primeiro relato de uso de medicação para asma.

Sibilância recorrente - sem diagnóstico de asma Relato do cuidador sobre sibilância OU uso de qualquer medicamento para asma em dois anos separados nos primeiros 6 anos. O tempo de início será o primeiro relato de sibilância OU o primeiro relato de uso de medicação para asma.

Análises VDAART Ano 6 - Definições para Resultados Secundários

Asma Ativa Atual Relato de asma diagnosticada por médico em qualquer momento nos primeiros 6 anos de vida, MAIS após o 5º aniversário a) relato de uso de qualquer medicamento para asma pela criança (ver abaixo) OU b) relato de sibilância.

Sibilância recorrente aos 6 anos de idade - sem diagnóstico de asma Pelo menos 1 relato de cuidador de sibilância OU uso de qualquer medicamento para asma antes do 3º aniversário, MAIS um relato de sibilância OU uso de qualquer medicamento para asma após o 3º aniversário.

Sibilos recorrentes de início tardio - sem diagnóstico de asma, sibilos ou uso de medicamentos para asma antes do 3º aniversário Relato de sibilos OU uso de qualquer medicamento para asma após o 5º aniversário MAIS sibilância ou uso de qualquer medicamento para asma após o 3º aniversário, mas antes do 5º aniversário (entre 3 anos e 5 anos).

IgE total e específica. A IgE sérica total e específica será medida em amostras do 6º ano das crianças.

1. A IgE total será analisada como um resultado contínuo.
2. A sensibilização será definida como qualquer IgE específica ≥ 0,35 UI ao painel de alérgenos.

Rinite alérgica. Esta será uma resposta positiva à pergunta "Desde a última vez que conversamos, algum profissional de saúde disse que [CRIANÇA] tem febre do feno, rinite alérgica ou alergia nos olhos ou nariz?" Qualquer resposta positiva desde o nascimento até os 6 anos de idade.

Eczema.

1. Alguma vez eczema - resposta positiva a "... algum profissional de saúde disse que [CRIANÇA] tem eczema?" a qualquer momento desde o nascimento até os 6 anos de idade.
2. Eczema persistente. Já teve eczema em algum momento nos 6 anos mais resposta positiva a "erupção cutânea com coceira que estava indo e vindo, mas não melhorou completamente?" após o 3º aniversário.

Infecções Respiratórias Inferiores (LRI). Infecções do trato respiratório inferior (LRIs) serão definidas com base nas respostas dos cuidadores aos questionários. Os LRIs serão definidos como um relatório do cuidador sobre o diagnóstico médico de pneumonia, bronquiolite, bronquite ou crupe (laringotraqueobronquite). LRIs podem ocorrer várias vezes ao longo de um período de seis anos em uma criança. Informações sobre episódios repetidos de LRI serão empregadas para estimativa e comparação de taxas.

Alergias a comida.

1. Diagnóstico médico - qualquer resposta positiva desde o nascimento até os 6 anos de idade à pergunta "No último ano, algum profissional de saúde disse que [CRIANÇA] tem alergia alimentar?
2. Alergia alimentar com sintomas - Diagnóstico médico de alergia alimentar MAIS qualquer reação a alimentos específicos da grade.

Função pulmonar.

1. Oscilometria de impulso: R5, R20, AX, X5, R5-20 e R5-20% Essas variáveis ​​serão usadas como variáveis ​​contínuas. As variáveis ​​são medidas aos 4, 5 e 6 anos de idade. A análise primária examinará os valores aos 6 anos de idade e uma análise secundária investigará a trajetória (análise longitudinal) dos 4 aos 6 anos de idade.

2. Espirometria: pré e pós-broncodilatador VEF1, CVF, VEF1/CVF; Resposta broncodilatadora (BDR**). As análises serão ajustadas para raça, idade, sexo e altura.

   • Medicação para asma: resgate (beta-agonistas inalatórios ou corticosteroides sistêmicos) ou medicação controladora (monoterapia com corticosteroides inalatórios, ICS/beta-agonistas de ação prolongada ou modificadores de leucotrienos) ** Uma BDR positiva será definida como uma alteração de 10% da VEF1 basal após inalação de salbutamol