무작위 시험: 아동기 천식 예방을 위한 산모의 비타민 D 보충(VDAART) (VDAART)

천식은 모든 사례의 60%가 3세에 진단되는 어린이 이환율의 주요 원인 중 하나입니다. 따라서 이 질병의 예방으로 이어질 수 있는 요인을 찾는 것은 공중 보건에서 매우 중요합니다. 비타민 D 결핍은 임신한 여성에게 매우 흔하므로 질병 예방을 위해 잠재적으로 수정 가능한 요인을 나타냅니다. 면역 반응을 조절하는 비타민 D의 효과로 인해 임산부의 비타민 D 결핍은 신생아의 잘못된 면역 체계 발달로 이어져 천식과 알레르기에 걸리기 쉽습니다. 우리는 임신 중 산모의 비타민 D 섭취량이 높을수록 각각 독립적으로 3세 및 5세 어린이의 재발성 천명음 및 천식 위험이 50% 감소한다는 두 개의 독립적인 출생 코호트 연구에서 관찰 데이터를 얻었습니다. 그러나 이를 천식 예방을 위한 보편적인 치료법으로 추천하기 위해서는 무작위, 통제, 임상시험이 필요하다. 따라서 우리는 비타민 D의 양군, 이중 맹검, 위약 대조, 무작위, 임상 시험을 제안하여 임산부의 높은 비타민 D 섭취와 수치가 3세 어린이의 천식과 알레르기를 예방하는지 여부를 결정합니다. 천식 또는 알레르기가 있는 임산부 또는 파트너가 천식 또는 알레르기가 있는 임산부를 이 실험에 참여하는 세 곳의 임상 센터 산부인과에서 식별합니다. 우리는 임신 첫 3개월 동안 870명의 임산부를 모집하여 4년 임상 시험의 두 가지 치료군 중 하나에 무작위 배정할 것입니다. 및 일반적인 산전 비타민 단독, n=435. 우리의 주요 구체적인 목표는 임산부의 적절한 비타민 D 보충이 생후 첫 3년 동안 어린이의 천식 발생률 감소와 관련이 있는지 여부를 확인하는 것입니다. 이 연구의 하위 목표는 (1) 임산부의 적절한 비타민 D 보충이 (a) 알레르기 감작, (b) 의사의 습진 진단 및 (c) 아동의 이차 결과 감소와 관련이 있는지 여부를 결정하는 것입니다. 생후 첫 3년 동안의 하기도 감염; (2) 산모의 혈장, 제대혈, 어린이 혈액에서 25(OH)D 수준을 측정하여 산모의 적절한 비타민 D 보충이 산모와 그 자손의 비타민 D 상태 개선과 관련이 있는지 확인하기 위해 3세 및 (3) 임산부의 충분한 비타민 D 보충이 조산(임신 37주 미만), 자간전증, 임신성 고혈압 및/또는 용혈성 빈혈의 발생률 감소와 관련이 있는지 확인하기 위해 간 효소 상승, VDAART의 일반적인 관리 대조군과 비교하여 낮은 혈소판 수(HELLP 증후군)(PB/PE).

VDAART 분석 계획(프로토콜에 대한 부록)

VDAART 프로토콜에 명시된 1차 및 2차 결과에 대한 모든 분석은 구체적으로 명시되지 않는 한 치료 의도(ITT) 패러다임을 사용하여 수행됩니다.

I. 결과의 정의.

A. 천식 및 재발성 천명. 시험의 주요 결과는 천식 및/또는 재발성 천명에 대한 의사의 진단 개발입니다. 천식은 어린 시절에 뿌리를 둔 것으로 알려져 있지만 아이가 더 나이가 들기 전까지는 명확한 진단을 내리기가 어렵고 천명음이 천식 진단의 전조가 될 수 있습니다. 따라서 기본 결과에 대한 복합 정의를 갖게 됩니다.

• 천식은 설문 응답을 기반으로 생애 첫 3년 동안 언제든지 의사의 진단에 대한 부모의 보고서로 정의됩니다. 발생 시간 분석의 경우, 천식이 발생한 시간은 첫 번째 긍정적인 설문 응답 시간으로 결정됩니다.
• 재발성 천명음은 생후 3년차에 적어도 1번의 천명음 보고와 생후 처음 2년 동안의 천명음 보고로 정의됩니다.

쌕쌕거림 증상이 약물 사용, 다양한 발병 연령 및 기타 변수에 의해 수정될 수 있음을 인식하여 다음이 복합 결과에 포함될 것입니다.

• 생후 첫 2년 동안 적어도 한 번 천명음 삽화가 있었던 어린이와 3년차에 천식 조절제(스테로이드 흡입기 또는 분무기 또는 스테로이드 알약 또는 액체 또는 류코트리엔 조정제로 정의됨)
• 처음 2년 동안 천명음이 전혀 보고되지 않았지만 3년차에 2번의 별도의 천명음 에피소드를 보고하거나 3년차에 최소 2번의 별도 보고에서 조절제(위에서 정의한 바와 같이)를 복용하는 어린이 또는 쌕쌕거림 및 3년차에 컨트롤러 약물 사용에 대한 별도 보고가 1회 이상

재발성 천명(및 다른 천명 표현형)의 경우, 재발성 천명 발생 시간은 사건 분석을 위해 천명의 첫 번째 보고 시간으로 결정됩니다. 아동이 제어 약물 사용만으로 정의를 충족하는 경우, 이 제어 약물 사용에 대한 첫 번째 보고서는 사건 분석을 위한 천명의 시작 시간을 결정하는 데 사용됩니다.

이러한 결과의 경우 3개월마다 질문을 하였기 때문에 누락된 설문이 발생한 것을 인지하여 이벤트 시간을 간격 중도절단으로 처리합니다.

B. 습진. 습진은 설문지 응답을 기반으로 생후 첫 3년 동안 언제든지 의사의 진단에 대한 부모의 보고에 대한 긍정적인 반응으로 정의됩니다.

C. 하기도 감염(LRI). 하기도 감염(LRI)은 설문지에 대한 부모의 응답을 기반으로 정의됩니다. LRI는 폐렴, 세기관지염, 기관지염 또는 크룹(후두기관기관지염)에 대한 의사의 진단에 대한 부모 보고서로 정의됩니다. LRI는 소아에서 3년 동안 여러 번 발생할 수 있습니다. LRI의 반복 에피소드에 대한 정보는 속도 추정 및 비교에 사용됩니다.

D. 전체 및 특정 IgE. 전체 및 특정 혈청 IgE는 제대혈 샘플과 어린이의 3년차 샘플에서 측정됩니다. 총 IgE는 연속 결과로 분석됩니다. 민감화는 특정 IgE ≥ 0.35 IU로 정의됩니다.

II. 2차 분석.

A. 수준별로 분석합니다. 기준선 및 후속 산모 25OHD 수준을 사용한 이차 분석이 수행됩니다. 우리는 시험에서 1차 및 2차 결과의 발달에 대한 기준선 및 후속 산모 수준의 영향을 개별적으로 조사할 것입니다. 또한 공동 기준선 및 후속 조치 수준에 따라 산모를 범주로 분류합니다. 기준 수준 및 추적 수준이 40mg/dl 이상인 산모는 HI-HI 그룹으로 분류됩니다. 기준 수준 및 추적 수준이 40mg/dl 미만인 사람은 LO-LO 그룹으로 분류됩니다. 이러한 정의를 충족하지 않는 산모는 기준선 및 추적 수준에 따라 HI-LO 또는 LO-HI 그룹으로 분류됩니다.

B. 우리는 또한 1세와 3세 ​​그리고 최종적으로 6세가 된 어린이들에게 대사체학을 수행했습니다. 비타민 D, 천식, 음식 알레르기, IgE, 폐 기능과 같은 다른 표현형과 대사산물 및 유전적 변이와의 연관성을 평가하고 있습니다.

다. 부수적인 연구로 임신 후기 산모의 대변 검체와 3~6개월, 1세, 3세 영유아의 대변 검체를 채취하였다. 우리는 마이크로바이옴에 대한 대변 샘플의 순서를 정하고, 천식, 알레르기(음식 알레르기 및 감작 포함), 성장 및 발달, 비만의 발달에 대한 어린 시절의 마이크로바이옴의 영향을 평가할 것입니다.

D. 2차 분석에서 천식/천명의 예방에 있어 비타민 D 보충의 효능에 대한 17q21 유전자형의 효과를 결정할 것입니다. rs12936231에 의해 계층화된 산전 보충과 관련된 천식/쌕쌕거림 위험 감소에 대한 위험 비율을 계산할 것입니다. rs12936231은 ORMDL3의 발현에 영향을 미치는 기능적 SNP이며, 주요 스핑고지질 생합성 조절인자로서 ORMDL3의 역할을 고려할 때, 비타민 D 중재군과 위약군 사이의 스핑고지질의 상대적 풍부도를 17q21로 계층화하여 조사할 것입니다. 유전자형. 상대 풍부도는 샘플이 실행된 날 동일한 배치 내에서 대사 산물의 피크 면적 중앙값에 대한 대사 산물의 피크 면적을 정규화하여 정량화됩니다. 그런 다음 정규화된 피크 영역은 중앙값으로 조정되고 모든 샘플에서 최소값으로 귀속됩니다. 이러한 방식으로 각 대사 산물에 대한 다른 샘플과 비교하여 존재비를 직접 비교할 수 있습니다. 상대적 풍부도에는 측정 단위가 없습니다. 마지막으로 태아기 비타민 D 보충, rs12936231 유전자형 및 3세까지의 천식/천명의 위험에서 스핑고지질 대사 사이의 상호작용을 확인할 것입니다. 우리는 이 분석을 COPSAC2010 모집단(ClinicalTrials.gov 식별자:NCT00856947).

VDAART 6년차 분석 계획

1차 분석: 치료 효과가 없다는 귀무 가설은 임신 10-18주에 기록된 모체의 비타민 D 수준에 대해 조정된 의사 진단 천식 또는 재발성 천명 발병까지의 시간에 대한 Cox 비례 위험 모델에서 테스트됩니다. Tsiatis et al. (Stat Med. 2008년 10월 15일; 27(23): 4658-4677) 추정 치료 효과의 정확성을 극대화한다. 처리 효과 없음 검정의 유의 수준은 0.05입니다.

2차 분석: 모든 2차 분석의 효과 추정치는 공칭 95% 신뢰 구간의 점 추정치로 보고됩니다. 위에서 언급한 바와 같이 산모의 기준 비타민 D 수준에 대해 조정된 모델에서 추정치가 도출됩니다.

현재 활동성 천식, 늦게 발병한 재발성 천명, 알레르기 감작, 모든 알레르기성 비염, MD로 진단된 음식 알레르기, 증상이 있는 음식 알레르기, 습진: 분석은 5세 이후에 데이터를 제공하는 개인으로 한정됩니다. 추적 손실은 팔 사이에서 합리적으로 균형을 이룹니다. 로지스틱 회귀는 현재 활동성 천식의 위험에 대한 치료 효과가 없다는 가설을 테스트하는 데 사용됩니다. 치료 효과가 없는 후발성 재발성 천명 위험, 0.35IU 이상의 특정 IgE를 사용하여 정의된 알레르기 감작 위험 및 출생부터 6세까지의 알레르기성 비염 위험에 대한 별도의 테스트가 수행됩니다. 습진, 활동성 습진 및 음식 알레르기의 위험에 대한 치료 효과를 평가하기 위해 유사한 모델이 별도로 사용될 것입니다.

하부 호흡기 감염: 단위 시간당 LRI의 수는 치료 부문을 포함하는 공변량과 함께 음이항 회귀를 사용하여 모델링됩니다.

임펄스 오실로메트리: 임펄스 오실로메트리 구성 요소에 대한 치료 효과 분석은 6세 어린이에게 제공되는 데이터를 기반으로 하며, 산모의 기준선인 비타민 D를 조정하여 선형 모델링을 사용합니다. 4-6. 이 테스트는 혼합 효과 모델링을 기반으로 합니다.

폐활량계: 폐활량계 결과는 인종, 연령, 성별 및 키에 따라 필요에 따라 변형된 선형 모델을 사용하여 분석됩니다. 기관지확장제 반응은 시험전 값의 10%로 이분화되고 로지스틱 회귀로 분석됩니다.

1차 분석을 위한 VDAART 천식 및/또는 재발성 쌕쌕거림 정의(사건 발생 시간)

의사가 진단한 천식 생후 6년 이내에 언제든지 의사가 진단한 천식 보고. 발병 시간은 쌕쌕거림의 첫 보고 또는 천식 약물 사용의 첫 보고가 될 것입니다.

반복되는 쌕쌕거림 - 천식 진단 없음 간병인이 쌕쌕거림을 보고하거나 처음 6년 동안 별도의 2년 동안 천식 약물 사용을 보고했습니다. 발병 시간은 쌕쌕거림의 첫 보고 또는 천식 약물 사용의 첫 보고가 될 것입니다.

VDAART 6년차 분석 - 2차 결과에 대한 정의

생후 첫 6년 동안 언제든지 의사가 진단한 천식의 현재 활동성 천식 보고서, 5세 생일 이후 추가 a) 아동의 천식 약물 사용 보고(아래 참조) 또는 b) 천명 보고.

6세에 반복되는 쌕쌕거림 - 천식 진단 없음 최소 1명의 간병인이 3세 이전에 쌕쌕거림 또는 천식 약물 사용 보고, 3세 이후 쌕쌕거림 또는 천식 약물 사용 보고.

후기 발병 재발성 천명 - 3세 이전에 천식, 천명 또는 천식 약물 사용 진단 없음 5세 생일 이후 천명 또는 천식 약물 사용에 대한 보고 및 3세 이후이지만 천식 약물 사용 또는 천식 약물 사용 5세 생일(3세에서 5세 사이).

전체 및 특정 IgE. 총 및 특정 혈청 IgE는 어린이의 6년차 샘플을 측정합니다.

1. 총 IgE는 연속 결과로 분석됩니다.
2. 민감화는 알레르겐 패널에 대한 특정 IgE ≥ 0.35 IU로 정의됩니다.

알레르기 성 비염. 이것은 "마지막으로 우리가 이야기한 이후 의료 서비스 제공자가 [아이]가 건초열, 알레르기성 비염 또는 눈이나 코와 관련된 알레르기가 있다고 말했습니다."라는 질문에 대한 긍정적인 응답이 될 것입니다. 출생부터 6세까지 모든 긍정적인 반응.

습진.

1. 습진 적 - "…의료 서비스 제공자가 [CHILD]에게 습진이 있다고 말한 적이 있습니까?"에 대한 긍정적인 응답 출생부터 6세까지 아무 때나.
2. 지속적인 습진. 6년 동안 언제든지 습진을 앓은 적이 있고 "발진이 왔다갔다 하지만 완전히 낫지 않는 가려운 발진"에 대해 긍정적인 반응을 보인 적이 있습니까? 3번째 생일 이후.

하부 호흡기 감염(LRI). 하기도 감염(LRI)은 설문지에 대한 간병인의 응답을 기반으로 정의됩니다. LRI는 의사의 폐렴, 세기관지염, 기관지염 또는 크룹(후두기관기관지염) 진단에 대한 간병인 보고서로 정의됩니다. LRI는 소아에서 6년 동안 여러 번 발생할 수 있습니다. LRI의 반복 에피소드에 대한 정보는 속도 추정 및 비교에 사용됩니다.

음식 알레르기.

1. 의사-진단 - "작년에 ​​의료 서비스 제공자가 [CHILD]에게 음식 알레르기가 있다고 말한 적이 있습니까?"라는 질문에 출생부터 6세까지 모든 긍정적인 응답
2. 증상이 있는 음식 알레르기 - 의사의 음식 알레르기 진단 및 그리드의 특정 음식에 대한 반응.

폐 기능.

1. 임펄스 오실로메트리: R5, R20, AX, X5, R5-20 및 R5-20% 이러한 변수는 연속 변수로 사용됩니다. 변수는 4, 5, 6세에 측정됩니다. 1차 분석은 6세의 값을 살펴보고 2차 분석은 4세부터 6세까지의 궤적(종단 분석)을 조사합니다.

2. 폐활량계: 기관지확장제 전후 FEV1, FVC, FEV1/FVC; 기관지확장제 반응(BDR**). 분석은 인종, 연령, 성별 및 키에 맞게 조정됩니다.

   • 천식 약물: 구제(흡입형 베타 작용제 또는 전신 코르티코스테로이드) 또는 조절제(흡입형 코르티코스테로이드 단일 요법, ICS/지속형 베타 작용제 또는 류코트리엔 조절제) ** 양성 BDR은 천식에서 10%의 변화로 정의됩니다. 알부테롤 흡입 후 베이스라인 FEV1