Randomiseret forsøg: Maternal D-vitamintilskud til forebyggelse af astma hos børn (VDAART) (VDAART)

Astma er en af ​​de førende årsager til sygelighed hos børn med 60 % af alle tilfælde diagnosticeret i 3-års alderen. Derfor ville det være af stor betydning for folkesundheden at finde faktorer, der kan føre til forebyggelse af denne sygdom. D-vitaminmangel er meget udbredt blandt gravide kvinder og repræsenterer derfor en potentielt modificerbar faktor til forebyggelse af sygdom. På grund af D-vitamins virkning på at modulere immunreaktioner, mener vi, at D-vitaminmangel hos gravide mødre fører til defekt immunsystemudvikling hos nyfødte, hvilket disponerer dem for astma og allergi. Vi har observationsdata fra to uafhængige fødselskohortestudier om, at højere moderindtag af D-vitamin under graviditet hver især uafhængigt er forbundet med en 50 % reduktion i risikoen for tilbagevendende hvæsende vejrtrækning og astma hos 3- og 5-årige børn. Men for at anbefale dette som en universel behandling til forebyggelse af astma, er et randomiseret, kontrolleret, klinisk forsøg nødvendigt. Derfor foreslår vi et to-arms, dobbeltblindt, placebokontrolleret, randomiseret, klinisk forsøg med D-vitamin, for at afgøre, om højere D-vitaminindtag og niveauer hos den gravide mor vil forhindre astma og allergi hos barnet i en alder af 3. Vi vil identificere gravide kvinder, der har astma eller allergi, eller hvis partner har astma eller allergi, fra obstetriske klinikker i de tre kliniske centre, der deltager i dette forsøg. Vi vil rekruttere 870 gravide kvinder i løbet af graviditetens første trimester og randomisere dem til en af ​​to behandlingsgrupper i et 4-årigt klinisk forsøg: 4000 IE D-vitamin foruden sædvanlige prænatale vitaminer, n=435; og sædvanlige prænatale vitaminer alene, n=435. Vores primære specifikke mål er at afgøre, om tilstrækkeligt D-vitamintilskud hos den gravide mor er forbundet med nedsat forekomst af astma hos barnet i løbet af de første 3 leveår. Undersøgelsens delmål vil omfatte (1) at afgøre, om tilstrækkeligt D-vitamintilskud hos den gravide mor er forbundet med reducerede sekundære udfald hos barnet af (a) allergisk sensibilisering, (b) lægens diagnose af eksem og (c) nedre luftvejsinfektioner i løbet af de første 3 leveår; og (2) at bestemme, om tilstrækkeligt D-vitamintilskud hos den gravide mor er forbundet med forbedret D-vitaminstatus hos mødrene og deres afkom gennem måling af 25(OH)D-niveauer i moderens plasma, navlestrengsblod og børns blod ved 1 og 3 år og (3) For at afgøre, om tilstrækkeligt D-vitamintilskud hos den gravide mor er forbundet med reduceret forekomst af for tidlig fødsel (fødsel <37 ugers svangerskab), præeklampsi, svangerskabsforhøjet blodtryk og/eller hæmolytisk anæmi, forhøjede leverenzymer, Lavt blodpladetal (HELLP-syndrom) (PB/PE) sammenlignet med en sædvanlig kontrolgruppe i VDAART.

VDAART Analyseplan (tillæg til protokol)

Alle analyser af primære og sekundære resultater angivet i VDAART-protokollen vil blive udført ved hjælp af ITT-paradigmet (intent-to-treat), medmindre det er specifikt angivet.

I. Definition af resultater.

A. Astma og tilbagevendende hvæsen. Det primære resultat af forsøget vil være udvikling af en læges diagnose af astma og/eller tilbagevendende hvæsen. Mens astma er anerkendt for at have sine rødder i det tidlige liv, er det vanskeligt at stille en sikker diagnose, indtil barnet er ældre, og hvæsende sygdomme kan være forløbere for en astmadiagnose. Vi vil således have en sammensat definition for det primære resultat.

• Astma vil blive defineret som en forældres rapport om lægens diagnose på ethvert tidspunkt i løbet af de første tre leveår, baseret på spørgeskemabesvarelser. For tid-til-hændelse-analyser vil tidspunktet for hændelse af astma blive bestemt af tidspunktet for første positive spørgeskemabesvarelse.
• Tilbagevendende hvæsende vejrtrækning vil blive defineret som mindst én rapport om hvæsen i det tredje leveår plus enhver rapport om hvæsen i et af de første to leveår.

I erkendelse af, at symptomer på hvæsende vejrtrækning kan modificeres af medicinbrug, variabel debutalder og andre variabler, vil følgende blive inkluderet i det sammensatte resultat:

• børn, der havde mindst én hvæsende episode (i løbet af de 1. 2 leveår), plus en astma-regulerende medicin (defineret som steroidinhalatorer eller forstøvere ELLER steroidpiller eller væsker ELLER leukotrienmodifikatorer) i det tredje år
• børn, der ikke rapporterede hvæsen i de første 2 år, men som rapporterede 2 separate episoder med hvæsen i det tredje år ELLER er på kontrolmedicin (defineret som ovenfor) på mindst 2 separate indberetninger i det tredje år ELLER mindst 1 indberetning af hvæsende vejrtrækning og mindst 1 separat rapport om brug af kontrolmedicin i det tredje år

For tilbagevendende hvæsen (og de andre hvæsende fænotyper) vil tidspunktet for tilbagevendende hvæsen blive bestemt af tidspunktet for første rapport om hvæsen, for tid-til-hændelse-analyser. I tilfælde af at barnet opfylder definitionen, der udelukkende er baseret på brugen af ​​kontrolmedicin, vil den første rapport om brug af denne kontrolmedicin blive brugt til at bestemme tidspunktet for indtræden af ​​hvæsen for tid-til-hændelse analyser.

For disse resultater, fordi spørgsmålene blev stillet hver 3. måned, og i erkendelse af, at manglende spørgeskemaer opstod, vil begivenhedstider blive behandlet som intervalcensureret.

B. Eksem. Eksem vil blive defineret som et positivt svar på forældres rapport om lægens diagnose på et hvilket som helst tidspunkt i løbet af de første tre leveår baseret på spørgeskemabesvarelserne.

C. Nedre luftvejsinfektioner (LRI). Nedre luftvejsinfektioner (LRI'er) vil blive defineret ud fra forældrenes svar på spørgeskemaer. LRI'er vil blive defineret som en forældrerapport om en læges diagnose af lungebetændelse, bronchiolitis, bronkitis eller kryds (laryngotracheobronkitis). LRI'er kan forekomme flere gange over en treårig periode hos et barn. Oplysninger om gentagne episoder af LRI vil blive brugt til frekvensestimering og sammenligning.

D. Total og specifik IgE. Total og specifik serum IgE vil blive målt fra navlestrengsblodprøver og fra år 3 prøver fra børnene. Total IgE vil blive analyseret som et kontinuerligt resultat. Sensibilisering vil blive defineret som enhver specifik IgE ≥ 0,35 IE.

II. Sekundære analyser.

A. Analyser baseret på niveauer. Sekundære analyser ved hjælp af baseline og opfølgende maternelle 25OHD-niveauer vil blive udført. Vi vil undersøge effekten af ​​baseline og opfølgende moderens niveauer separat på udviklingen af ​​primære og sekundære resultater i forsøget. Derudover vil vi kategorisere mødre i kategorier baseret på fælles baseline og opfølgningsniveauer. Mødre, der har baseline-niveauer og opfølgningsniveauer ≥ 40 mg/dl, vil blive kategoriseret i HI-HI-gruppen; dem, der har baseline-niveauer og opfølgningsniveauer < 40 mg/dl, vil blive kategoriseret i LO-LO-gruppen; mødre, der ikke opfylder disse definitioner, vil blive kategoriseret enten i HI-LO eller LO-HI grupperne baseret på deres baseline og opfølgningsniveauer.

B. Vi udførte også metabolomics på børnene i alderen 1 og 3 og til sidst i alderen 6. Vi vurderer sammenhængen med D-vitamin, astma og andre fænotyper såsom fødevareallergi, IgE og lungefunktion med metabolitter og genetiske varianter.

C. Som en supplerende undersøgelse har vi indsamlet afføringsprøver fra mødrene i 3. trimester og prøver fra spædbørn og børn på 3-6 måneder, 1 år og 3 år. Vi vil sekventere afføringsprøverne for mikrobiomet, og vi vil vurdere virkningerne af mikrobiomet i det tidlige liv på udviklingen af ​​astma, allergier (inklusive fødevareallergi og sensibilisering), vækst og udvikling og fedme.

D. I en sekundær analyse vil vi bestemme effekten af ​​17q21 genotype på effektiviteten af ​​D-vitamintilskud til forebyggelse af astma/hvæsen. Vi vil beregne hazard ratios for reduktionen i risikoen for astma/hvæsen i forbindelse med prænatal tilskud, stratificeret efter rs12936231. rs12936231 er en funktionel SNP, der påvirker ekspressionen af ​​ORMDL3, og givet ORMDL3's rolle som en vigtig sphingolipidbiosynteseregulator, vil vi efterfølgende undersøge den relative overflod af sphingolipider mellem dem i vitamin D-interventionsarmen og dem i placebogruppen 17q21. genotype. Relativ abundance kvantificeres ved at normalisere toparealet af en metabolit til mediantoparealet af denne metabolit inden for samme batch på den dag, prøven blev kørt. Det normaliserede topareal bliver derefter medianskaleret og imputeret med minimum på tværs af alle prøver. På denne måde kan vi direkte sammenligne mængder i forhold til andre prøver for hver metabolit. Relativ overflod har ingen måleenhed. Til sidst vil vi identificere interaktioner mellem prænatal D-vitamintilskud, rs12936231 genotype og sphingolipidmetabolisme i risikoen for astma/hvæsen i en alder af tre. Vi vil replikere denne analyse i COPSAC2010-populationen (ClinicalTrials.gov Identifikator: NCT00856947).

VDAART År 6 Analyseplan

PRIMÆR ANALYSE: Nulhypotesen om ingen behandlingseffekt vil blive testet i en Cox Proportional Hazards Model over tid til lægen diagnosticeret astma eller begyndende tilbagevendende hvæsen, justeret for moderens niveauer af D-vitamin registreret ved 10-18 ugers svangerskab, hvilket giver mulighed for niveau med behandlingsinteraktion og for alle andre relevante basislinjekovariater (race, mødreuddannelse og klinisk center), ved brug af metoderne ifølge Tsiatis et al. (Stat Med. 2008 15. oktober; 27(23): 4658-4677) for at maksimere præcisionen af ​​den estimerede behandlingseffekt. Signifikansniveauet for testen af ​​ingen behandlingseffekt vil være 0,05.

SEKUNDÆRE ANALYSER: Effektestimater fra alle sekundære analyser vil blive rapporteret som punktestimater med nominelle 95 % konfidensintervaller. Estimater vil blive afledt fra modeller, der er justeret for basislinjeniveauer for moderens D-vitamin som nævnt ovenfor.

Aktuel aktiv astma, sent indsættende tilbagevendende hvæsen, allergisk sensibilisering, enhver allergisk rhinitis, MD-diagnosticeret fødevareallergi, fødevareallergi med symptomer, eksem: Analyse er begrænset til personer, der leverer data efter 5 års alderen. Tab til opfølgning er rimeligt afbalanceret mellem armene. Logistisk regression vil blive brugt til at teste hypotesen om, at der ikke er nogen effekt af behandlingen på risikoen for aktuel aktiv astma. Separate tests vil blive udført for ingen behandlingseffekt på risikoen for sent indsættende tilbagevendende hvæsen, på risikoen for allergisk sensibilisering defineret ved brug af specifikt IgE større end eller lig med 0,35 IE, og på risikoen for allergisk rhinitis fødsel til 6 år. Lignende modeller vil blive brugt separat til at vurdere behandlingseffekt på risiko for eksem, aktivt eksem og fødevareallergi.

Nedre luftvejsinfektioner: Antallet af LRI pr. tidsenhed vil blive modelleret ved hjælp af negativ binomial regression med kovariater inklusive behandlingsarm.

Impulsoscillometri: Analyse af behandlingseffekt på impulsoscillometrikomponenter vil være baseret på tilgængelige data for 6-årige børn, og vil anvende lineær modellering med justering for moderens baseline D-vitamin. En sekundær analyse vil undersøge behandlingseffekt på tendenser i disse mål gennem aldre 4-6. Denne test vil være baseret på blandede effekter modellering.

Spirometri: Spirometriske resultater vil blive analyseret ved hjælp af lineære modeller med transformationer efter behov, justering for race, alder, køn og højde. Bronkodilatatorrespons vil blive dikotomiseret ved 10% af præ-challenge værdier, analyseret med logistisk regression.

VDAART Definitioner af astma og/eller tilbagevendende hvæsen for primær analyse (tid til hændelse)

Lægediagnosticeret astma Indberetning af lægediagnosticeret astma på ethvert tidspunkt i de første 6 leveår. Begyndelsestidspunktet vil være den første rapport om hvæsen ELLER den første rapport om brug af astmamedicin.

Tilbagevendende hvæsen - ingen diagnose af astma Omsorgsgivers rapport om hvæsen ELLER brug af astmamedicin i to separate år over de første 6 år. Begyndelsestidspunktet vil være den første rapport om hvæsen ELLER den første rapport om brug af astmamedicin.

VDAART År 6 Analyser - Definitioner for sekundære resultater

Aktuel aktiv astmarapport om lægediagnosticeret astma på et hvilket som helst tidspunkt i de første 6 leveår, PLUS efter 5-års fødselsdagen a) indberetning om barnets brug af enhver astmamedicin (se nedenfor) ELLER b) indberetning om hvæsen.

Tilbagevendende hvæsen i en alder af 6 år - ingen diagnose af astma Mindst 1 plejepersonalerapport om hvæsen ELLER brug af enhver astmamedicin før 3-års fødselsdagen, PLUS en rapport om hvæsen ELLER brug af enhver astmamedicin efter 3-års fødselsdagen.

Sen indtræden Tilbagevendende hvæsen - ingen diagnose af brug af astma, hvæsen eller astmamedicin før 3-års fødselsdag En rapport om hvæsen ELLER brug af enhver astmamedicin efter 5-års fødselsdagen PLUS enten hvæsen eller brug af enhver astmamedicin efter 3-års fødselsdagen, men før 5 års fødselsdag (mellem 3 år og 5 år).

Total og specifik IgE. Total og specifik serum IgE vil blive målt år 6 prøver fra børnene.

1. Total IgE vil blive analyseret som et kontinuerligt resultat.
2. Sensibilisering vil blive defineret som enhver specifik IgE ≥ 0,35 IE til panelet af allergener.

Allergisk rhinitis. Dette vil være et positivt svar på spørgsmålet "Har en sundhedsplejerske siden sidste gang talt om, at [BARN] har høfeber, allergisk rhinitis eller allergi, der involverer øjne eller næse?" Enhver positiv respons fra fødslen til 6 år.

Eksem.

1. Nogensinde eksem - positivt svar på "...har en sundhedsplejerske sagt, at [BARN] har eksem?" til enhver tid fra fødslen til 6 år.
2. Vedvarende eksem. Har du nogensinde haft eksem på noget tidspunkt i de 6 år plus positiv respons på "kløende udslæt, som kom og gik, men som ikke blev helt bedre?" efter 3 års fødselsdag.

Nedre luftvejsinfektioner (LRI). Nedre luftvejsinfektioner (LRI'er) vil blive defineret ud fra omsorgspersonens svar på spørgeskemaer. LRI'er vil blive defineret som en plejepersonalerapport om en læges diagnose af lungebetændelse, bronchiolitis, bronkitis eller kryds (laryngotracheobronkitis). LRI'er kan forekomme flere gange over en seksårig periode hos et barn. Oplysninger om gentagne episoder af LRI vil blive brugt til frekvensestimering og sammenligning.

Fødevareallergier.

1. Lægediagnose - ethvert positivt svar fra fødsel til 6 år på spørgsmålet "Har en sundhedsplejerske i det sidste år sagt, at [BARN] har fødevareallergi?
2. Fødevareallergi med symptomer - Læge-diagnose af fødevareallergi PLUS enhver reaktion på specifikke fødevarer fra nettet.

Lungefunktion.

1. Impulsoscillometri: R5, R20, AX, X5, R5-20 og R5-20% Disse variable vil blive brugt som kontinuerte variable. Variablerne er målt ved 4, 5 og 6 års alderen. Den primære analyse vil se på værdier ved 6 års alderen, og en sekundær analyse vil undersøge banen (langsgående analyse) fra alderen 4 til 6 år.

2. Spirometri: præ- og post-bronkodilatator FEV1, FVC, FEV1/FVC; Bronkodilatatorrespons (BDR**). Analyser vil justere for race, alder, køn og højde.

   • Astmamedicin: redning (inhalerede beta-agonister eller systemiske kortikosteroider) eller kontrolmedicin (inhalationskortikosteroider monoterapi, ICS/langtidsvirkende beta-agonister eller leukotrienmodifikatorer) ** En positiv BDR vil blive defineret som en ændring på 10 % fra baseline FEV1 efter inhalation af albuterol