Satunnaistettu koe: Äidin D-vitamiinilisä lasten astman estämiseksi (VDAART) (VDAART)

Astma on yksi johtavista lasten sairastuvuuden syistä, ja 60 % kaikista tapauksista diagnosoidaan 3-vuotiaaksi mennessä. Näin ollen tekijöiden löytäminen, jotka voivat johtaa tämän taudin ehkäisyyn, on erittäin tärkeää kansanterveydelle. D-vitamiinin puutos on erittäin yleistä raskaana olevilla naisilla, ja siten se on mahdollisesti muunneltava tekijä sairauksien ehkäisyssä. D-vitamiinin immuunivasteita säätelevän vaikutuksen vuoksi uskomme, että raskaana olevien äitien D-vitamiinin puutos johtaa vastasyntyneen immuunijärjestelmän virheelliseen kehittymiseen, mikä altistaa astman ja allergian. Meillä on havainnointitietoja kahdesta riippumattomasta syntymäkohorttitutkimuksesta, joiden mukaan äidin suurempi D-vitamiinin saanti raskauden aikana liittyy kumpikin itsenäisesti 50 %:n pienempään riskiin toistuvaan hengityksen vinkumiseen ja astmaan 3- ja 5-vuotiailla lapsilla. Satunnaistettu, kontrolloitu kliininen tutkimus on kuitenkin tarpeen, jotta tätä suositellaan yleiseksi hoidoksi astman ehkäisyyn. Siksi ehdotamme kaksihaaraista, kaksoissokkoutettua, lumekontrolloitua, satunnaistettua kliinistä D-vitamiinitutkimusta sen selvittämiseksi, estääkö raskaana olevan äidin korkeampi D-vitamiinin saanti ja tasot astmaa ja allergiaa 3-vuotiaan lapsella. tunnistaa raskaana olevat naiset, joilla on astma tai allergioita tai joiden kumppanilla on astma tai allergioita, kolmen tähän tutkimukseen osallistuvan kliinisen keskuksen synnytysklinikoista. Rekrytoimme 870 raskaana olevaa naista ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana ja satunnaistamme heidät toiseen neljän vuoden kliinisen tutkimuksen kahdesta hoitoryhmästä: 4000 IU D-vitamiinia tavallisten synnytystä edeltävien vitamiinien lisäksi, n=435; ja tavalliset prenataaliset vitamiinit yksinään, n=435. Ensisijainen erityistavoitteemme on selvittää, liittyykö raskaana olevan äidin riittävä D-vitamiinilisän saanti lapsen astman vähenemiseen kolmen ensimmäisen elinvuoden aikana. Tutkimuksen osatavoitteita ovat (1) Sen määrittäminen, liittyykö riittävä D-vitamiinilisän saanti raskaana olevan äidin sekundaaristen seurausten vähenemiseen lapsella (a) allergisesta herkistymisestä, (b) lääkärin diagnoosista ekseemasta ja (c) alempien hengitysteiden infektiot kolmen ensimmäisen elinvuoden aikana; ja (2) määrittää, liittyykö riittävä D-vitamiinilisän saanti raskaana olevan äidin parantuneeseen D-vitamiinin tilaan äideillä ja heidän jälkeläisillä mittaamalla 25(OH)D-tasot äidin plasmassa, napanuoraveressä ja lasten veressä 1-vuotiaana ja 3-vuotiaana ja (3) sen määrittämiseksi, liittyykö riittävä D-vitamiinilisän saanti raskaana olevan äidin ennenaikaisten synnytysten (syntynyt <37 raskausviikkoa), preeklampsian, raskausajan hypertension ja/tai hemolyyttisen anemian, kohonneiden maksaentsyymien esiintyvyyden vähenemiseen, Matala verihiutalemäärä (HELLP-oireyhtymä) (PB/PE) verrattuna VDAART-tutkimuksen tavanomaiseen hoitokontrolliryhmään.

VDAART-analyysisuunnitelma (lisäys pöytäkirjaan)

Kaikki VDAART-protokollassa mainitut primaaristen ja toissijaisten tulosten analyysit suoritetaan käyttämällä intent-to-treat (ITT) -paradigmaa, ellei toisin mainita.

I. Tulosten määrittely.

A. Astma ja toistuva hengityksen vinkuminen. Tutkimuksen ensisijainen tulos on lääkärin astman ja/tai toistuvan hengityksen vinkumisen diagnoosin kehittäminen. Vaikka astman juuret ovat tiedossa varhaisessa iässä, varman diagnoosin tekeminen on vaikeaa ennen kuin lapsi on vanhempi, ja hengityksen vinkuminen voi olla astmadiagnoosin esiaste. Näin ollen meillä on yhdistelmämääritelmä ensisijaiselle tulokselle.

• Astma määritellään vanhemman raportiksi lääkärin diagnoosista milloin tahansa kolmen ensimmäisen elinvuoden aikana kyselyvastausten perusteella. Aika-tapahtumaanalyyseissä astman esiintymisajankohta määräytyy ensimmäisen positiivisen kyselyvastauksen ajankohdan mukaan.
• Toistuva hengityksen vinkuminen määritellään vähintään yhdeksi ilmoitukseksi hengityksen vinkumisesta kolmannen elinvuoden aikana sekä kaikki ilmoitukset hengityksen vinkumisesta kahden ensimmäisen elinvuoden aikana.

Yhdistelmätulokseen otetaan huomioon, että hengityksen vinkumisen oireita voivat muuttaa lääkkeiden käyttö, alkamisikä ja muut muuttujat:

• lapset, joilla on ollut vähintään yksi hengityksen vinkuminen (ensimmäisten 2 elinvuoden aikana) sekä astmalääkitys (määritelty steroidiinhalaattoreiksi tai -sumuttimiksi TAI steroidipillereiksi tai -nesteiksi TAI leukotrieenimodifioijaksi) kolmantena vuonna
• lapset, jotka eivät raportoineet hengityksen vinkumisesta ensimmäisten 2 vuoden aikana, mutta jotka raportoivat 2 erillisestä hengityksen vinkumisesta kolmantena vuonna TAI ovat kontrollerilääkkeissä (määritelty kuten yllä) vähintään kahdessa erillisessä raportissa kolmannen vuoden aikana TAI vähintään 1 hengityksen vinkuminen ja vähintään 1 erillinen raportti kontrollerilääkkeiden käytöstä kolmantena vuonna

Toistuvan hengityksen vinkumisen (ja muiden hengityksen vinkumisen fenotyyppien) kohdalla toistuvan hengityksen vinkumisen ajankohta määritetään ensimmäisen hengityksen vinkumista koskevan ilmoituksen ajankohdan mukaan tapahtumien välistä analyysiä varten. Siinä tapauksessa, että lapsi täyttää määritelmän, joka perustuu yksinomaan säädettävän lääkkeen käyttöön, tämän säätelylääkkeen ensimmäistä käyttöraporttia käytetään hengityksen vinkumisen alkamisajan määrittämiseen tapahtumasta tapahtuvaa analysointia varten.

Näiden tulosten osalta, koska kysymykset esitettiin 3 kuukauden välein ja koska kyselylomakkeita puuttui, tapahtumaaikoja käsitellään aikavälisensuroituina.

B. Ekseema. Ihottuma määritellään positiiviseksi vastaukseksi vanhemman kertomaan lääkärin diagnoosista milloin tahansa kolmen ensimmäisen elinvuoden aikana kyselyvastausten perusteella.

C. Alempien hengitysteiden infektiot (LRI). Alempien hengitysteiden infektiot (LRI:t) määritellään vanhempien kyselyvastausten perusteella. LRI:t määritellään vanhempien raportiksi lääkärin diagnoosista keuhkokuumeesta, bronkioliittista, keuhkoputkentulehduksesta tai lantiosta (laryngotrakeobronkiitti). LRI:t voivat esiintyä lapsella useita kertoja kolmen vuoden aikana. Tietoja toistuvista LRI-jaksoista käytetään nopeuden arvioinnissa ja vertailussa.

D. Kokonais- ja spesifinen IgE. Seerumin kokonais- ja spesifinen IgE mitataan napanuoraverinäytteistä ja lasten 3 vuoden näytteistä. Kokonais-IgE analysoidaan jatkuvana tuloksena. Herkistyminen määritellään spesifiseksi IgE:ksi ≥ 0,35 IU.

II. Toissijaiset analyysit.

A. Tasoihin perustuvat analyysit. Toissijaiset analyysit, joissa käytetään äidin 25OHD:n perustasoa ja seurantaa, suoritetaan. Tutkimme erikseen lähtötason ja seurannan äitiystason vaikutusta primaaristen ja toissijaisten tulosten kehitykseen kokeessa. Lisäksi luokittelemme äidit luokkiin yhteisen perus- ja seurantatason perusteella. Äidit, joiden perus- ja seurantatasot ovat ≥ 40 mg/dl, luokitellaan HI-HI-ryhmään; ne, joiden perus- ja seurantatasot ovat < 40 mg/dl, luokitellaan LO-LO-ryhmään; äidit, jotka eivät täytä näitä määritelmiä, luokitellaan joko HI-LO- tai LO-HI-ryhmiin perus- ja seurantatasonsa perusteella.

B. Teimme myös metabolomiikkaa lapsille 1- ja 3-vuotiaille ja lopulta 6-vuotiaille. Arvioimme yhteyttä D-vitamiiniin, astmaan ja muihin fenotyyppeihin, kuten ruoka-aineallergioihin, IgE:hen ja keuhkojen toimintaan metaboliittien ja geneettisten muunnelmien kanssa.

C. Lisätutkimuksena olemme keränneet ulostenäytteitä äideiltä kolmannella kolmanneksella ja näytteitä imeväisiltä ja lapsilta 3-6 kuukauden, 1 vuoden ja 3 vuoden iässä. Sekvensoimme ulostenäytteet mikrobiomia varten ja arvioimme varhaisen elämän mikrobiomin vaikutuksia astman, allergioiden (mukaan lukien ruoka-aineallergiat ja herkistymät), kasvuun ja kehitykseen sekä liikalihavuuden kehittymiseen.

D. Toissijaisessa analyysissä määritämme 17q21-genotyypin vaikutuksen D-vitamiinilisän tehokkuuteen astman/hengityksen hengityksen ehkäisyssä. Laskemme synnytystä edeltäviin lisäravinteisiin liittyvän astman/hengityksen vinkunariskin vähentämisen riskisuhteet rs12936231:n mukaan. rs12936231 on funktionaalinen SNP, joka vaikuttaa ORMDL3:n ilmentymiseen, ja ottaen huomioon ORMDL3:n roolin keskeisenä sfingolipidibiosynteesin säätelijänä, tutkimme myöhemmin sfingolipidien suhteellista runsautta D-vitamiiniinterventioryhmän ja lumelääkeryhmän välillä, kerrostettuna. genotyyppi. Suhteellinen runsaus kvantifioidaan normalisoimalla metaboliitin piikin pinta-ala kyseisen metaboliitin piikkien mediaanipinta-alaksi saman erän sisällä näytteen ajopäivänä. Normalisoitu huippupinta-ala skaalataan sitten mediaani ja lasketaan minimiin kaikissa näytteissä. Tällä tavalla voimme suoraan verrata kunkin metaboliitin runsautta suhteessa muihin näytteisiin. Suhteellisella runsaudella ei ole mittayksikköä. Lopuksi tunnistamme synnytystä edeltävän D-vitamiinilisän, rs12936231-genotyypin ja sfingolipidiaineenvaihdunnan väliset vuorovaikutukset astman/hengityksen vinkumisen riskissä kolmen vuoden iässä. Toistamme tämän analyysin COPSAC2010-populaatiossa (ClinicalTrials.gov Tunniste:NCT00856947).

VDAART vuoden 6 analyysisuunnitelma

ENSISIJAISET ANALYYSI: Nollahypoteesi hoidon vaikutuksen puuttumisesta testataan Cox Proportional Hazards -mallilla, joka kuvaa aikaa lääkärin diagnosoimaan astmaan tai toistuvan hengityksen alkamiseen, mukautettuna äidin D-vitamiinitasojen mukaan, jotka on kirjattu 10–18 raskausviikolla. hoidon vuorovaikutus ja kaikki muut asiaankuuluvat lähtötilanteen kovariaatit (rotu, äitien koulutus ja kliininen keskus) käyttämällä Tsiatis et al. (Tilastollinen med. 2008 15. lokakuuta; 27(23): 4658-4677) arvioidun hoitovaikutuksen tarkkuuden maksimoimiseksi. Hoitovaikutuksen puuttumisen testin merkitsevyystaso on 0,05.

TOISIJAISET ANALYYSI: Kaikkien toissijaisten analyysien vaikutusarviot raportoidaan pisteestimaateina nimellisillä 95 %:n luottamusvälillä. Arviot johdetaan malleista, jotka on mukautettu äidin D-vitamiinin perustasoille, kuten edellä mainittiin.

Nykyinen aktiivinen astma, myöhään alkava toistuva hengityksen vinkuminen, allerginen herkistyminen, mikä tahansa allerginen nuha, MD-diagnosoitu ruoka-aineallergia, oireinen ruoka-allergia, ekseema: Analyysi rajoittuu henkilöihin, jotka toimittavat tietoja 5 vuoden iän jälkeen. Seurannan menetys on kohtuullisen tasapainoinen käsivarsien välillä. Logistisen regression avulla testataan hypoteesia, jonka mukaan hoidolla ei ole vaikutusta nykyisen aktiivisen astman riskiin. Erilliset testit tehdään hoidon vaikutuksen puuttumiseksi myöhään alkavan toistuvan hengityksen vinkumisen riskiin, allergisen herkistymisen riskiin, joka määritellään käyttämällä spesifistä IgE:tä, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin 0,35 IU, ja allergisen nuhan riskiin syntymästä 6-vuotiaaksi asti. Samanlaisia ​​malleja käytetään erikseen arvioimaan hoidon vaikutusta ekseeman, aktiivisen ekseeman ja ruoka-aineallergioiden riskiin.

Alempien hengitysteiden infektiot: LRI:n määrä aikayksikköä kohti mallinnetaan käyttämällä negatiivista binomiaaliregressiota kovariaatteilla, mukaan lukien hoitoryhmä.

Impulssioskillometria: Hoidon vaikutuksen analyysi impulssioskilometrian komponentteihin perustuu 6-vuotiaista lapsista saatavilla oleviin tietoihin, ja siinä käytetään lineaarista mallintamista äidin D-vitamiinin lähtötasoon mukautettuna. Toissijaisessa analyysissä tarkastellaan hoidon vaikutusta näiden mittareiden kehityssuuntiin iän mukaan 4-6. Tämä testi perustuu sekavaikutteiseen mallinnukseen.

Spirometria: Spirometriset tulokset analysoidaan lineaarisilla malleilla ja muunnoksilla tarvittaessa rodun, iän, sukupuolen ja pituuden mukaan. Bronkodilaattorivaste jaetaan kaksijakoiseksi 10 %:ssa esialtistusarvoista, analysoituna logistisella regressiolla.

VDAART-astman ja/tai toistuvan hengityksen hengityksen määritelmät ensisijaiseen analyysiin (aika tapahtumaan)

Lääkärin diagnosoima astma Raportti lääkärin diagnosoimasta astmasta milloin tahansa ensimmäisen 6 vuoden aikana. Alkamisaika on ensimmäinen ilmoitus hengityksen vinkumisesta TAI ensimmäinen raportti astmalääkityksen käytöstä.

Toistuva hengityksen vinkuminen – ei astmadiagnoosia Hoitajan raportti vinkumisesta TAI minkä tahansa astmalääkkeen käytöstä kahtena erillisenä vuotena kuuden ensimmäisen vuoden aikana. Alkamisaika on ensimmäinen ilmoitus hengityksen vinkumisesta TAI ensimmäinen raportti astmalääkityksen käytöstä.

VDAART 6. vuoden analyysit - Määritelmät toissijaisille tuloksille

Nykyinen aktiivinen astmaraportti lääkärin diagnosoimasta astmasta milloin tahansa ensimmäisen 6 vuoden aikana, PLUS 5. syntymäpäivän jälkeen a) raportti minkä tahansa astmalääkkeen käytöstä (katso alla) TAI b) raportti hengityksen vinkumisesta.

Toistuva hengityksen vinkuminen 6-vuotiaana - ei astmadiagnoosia Vähintään 1 hoitajan ilmoitus hengityksen vinkumisesta TAI minkä tahansa astmalääkkeen käyttämisestä ennen 3. syntymäpäivää, PLUS raportti vinkumisesta TAI minkä tahansa astmalääkkeen käytöstä 3. syntymäpäivän jälkeen.

Myöhään alkava Toistuva hengityksen vinkuminen – ei astmadiagnoosia, hengityksen vinkuminen tai astmalääkkeiden käyttö ennen 3. syntymäpäivää Raportti vinkumisesta TAI minkä tahansa astmalääkkeen käytöstä 5. syntymäpäivän jälkeen PLUS joko hengityksen vinkuminen tai minkä tahansa astmalääkkeen käyttö 3. syntymäpäivän jälkeen, mutta ennen 5 vuotta (3-5 v).

Kokonais- ja spesifinen IgE. Seerumin kokonais- ja spesifinen IgE mitataan vuoden 6 näytteistä lapsilta.

1. Kokonais-IgE analysoidaan jatkuvana tuloksena.
2. Herkistyminen määritellään mitä tahansa spesifistä IgE:tä ≥ 0,35 IU allergeenipaneelille.

Allerginen nuha. Tämä on myönteinen vastaus kysymykseen "Onko terveydenhuollon tarjoaja sanonut viimeksi puhuttuamme, että [LAPSELLA] on heinänuha, allerginen nuha tai allergioita silmiin tai nenään?" Kaikki positiiviset vastaukset syntymästä 6-vuotiaaksi.

Ekseema.

1. Koskaan ekseema - myönteinen vastaus kysymykseen "…onko terveydenhuollon tarjoaja sanonut, että [LAPSELLA] on ekseema?" milloin tahansa syntymästä 6-vuotiaaksi.
2. Jatkuva ekseema. Oletko koskaan ollut ekseema milloin tahansa 6 vuoden aikana sekä positiivinen vastaus "kutiavaan ihottumaan, joka oli tulossa ja mennyt, mutta ei parantunut kokonaan?" 3v syntymäpäivän jälkeen.

Alempien hengitysteiden infektiot (LRI). Alempien hengitysteiden infektiot (LRI:t) määritellään hoitajan kyselyihin antamien vastausten perusteella. LRI:t määritellään hoitajan raportiksi lääkärin diagnoosista keuhkokuumeesta, bronkioliittista, keuhkoputkentulehduksesta tai lantiosta (laryngotrakeobronkiitti). LRI:t voivat esiintyä lapsella useita kertoja kuuden vuoden aikana. Tietoja toistuvista LRI-jaksoista käytetään nopeuden arvioinnissa ja vertailussa.

Ruoka-allergiat.

1. Lääkäridiagnoosi – mikä tahansa myönteinen vastaus syntymästä 6-vuotiaaksi kysymykseen "Onko terveydenhuollon tarjoaja viime vuoden aikana sanonut, että [LAPSELLA] on ruoka-aineallergioita?
2. Ruoka-aineallergia oireineen - Lääkärin tekemä ruoka-allergian diagnoosi PLUS kaikki reaktiot tiettyihin elintarvikkeisiin ruudukosta.

Keuhkojen toiminta.

1. Impulssioskillometria: R5, R20, AX, X5, R5-20 ja R5-20 % Näitä muuttujia käytetään jatkuvina muuttujina. Muuttujat mitataan 4, 5 ja 6 vuoden iässä. Ensisijaisessa analyysissä tarkastellaan arvoja 6-vuotiaana, ja toissijaisessa analyysissä tarkastellaan kehityskulkua (pitkittäisanalyysi) 4-6-vuotiaille.

2. Spirometria: ennen ja jälkeen keuhkoputkia laajentavaa FEV1, FVC, FEV1/FVC; Bronchodilator Response (BDR**). Analyysit mukautuvat rodun, iän, sukupuolen ja pituuden mukaan.

   • Astman lääkitys: pelastuslääkitys (inhaloitavat beeta-agonistit tai systeemiset kortikosteroidit) tai säätelylääkitys (inhaloitavat kortikosteroidit monoterapia, ICS/pitkävaikutteiset beeta-agonistit tai leukotrieenimodifioijat) ** Positiivinen BDR määritellään 10 %:n muutokseksi lähtötason FEV1 albuterolin inhalaation jälkeen