急性血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）におけるリツキシマブの使用

これは、サウス イースト イングランド (SEE) 血栓性血小板減少性紫斑病 (TTP) 研究グループ内の多施設研究であり、主に TTP、アフェレーシス ユニット、専門医療専門家の専門知識を持つ三次センターが関与しています。 治療中の TTP 患者とのフィードバックとディスカッション、および外来診療所に参加している患者とのディスカッションが、この研究の開発に組み込まれています。 私たちは、ピアレビューされたジャーナルに掲載されたTTP患者の治療プロトコルをレビューし、研究デザインについてSEE TTP研究グループに相談しました. TTPの治療と管理の専門知識を持つ医療専門家も相談を受けています。

これは、(i) リツキシマブと PEX が急性 TTP 患者の寛解までの時間を短縮するかどうか、(ii) TTP 患者の死亡率 (発症から 3 か月で評価)、(iii)急性 TTP の標準治療と組み合わせたリツキシマブの安全性と毒性、(iv) B 細胞機能に対するリツキシマブの効果、(v) ADAMTS 13 活性と抗体産生および再発までの時間に対するリツキシマブの効果。 研究デザインと方法論は、リツキシマブと PEX の使用に関する疑問に具体的に対処するために考案されました。これにより、TTP 患者の死亡率を低下させるための標準および局所治療とケアへの中断と不便を最小限に抑えて、TTP 患者の治療をさらに改善できます。

急性TTPを呈し、施設ごとの主任コンサルタント血液学者によって決定された研究プロトコルの包含基準に該当する成人患者（最大8つの参加英国サイト全体）は、研究への参加が提案されます。 この研究に40人の患者を募集したいと考えています.TTPの発生率は低いですが、一般的に診断が不十分であると考えられているため、過小評価されています. 過去 18 か月間に SEE TTP 研究グループ内で急性 TTP を呈した患者数を考慮すると、40 人の患者を募集することは達成可能です。 一部の TTP 患者は、意識がないか、または人格や記憶の症状など、急性 TTP に関連する神経学的機能障害を持っている可能性があります。 このような場合、国際調和会議 (ICH) の Good Clinical Practice (GCP) ガイダンスに従って、患者の法定代理人から同意が求められます。

寛解という点で大きな利益があることを考えると、急性難治性 TTP 患者の ADAMTS 13 レベルの増加レベルと、リツキシマブ療法による他の抗体駆動疾患の患者の文書化された利益、標準療法と組み合わせたリツキシマブ - PEX を調査する必要があります。 これは、死亡率を 15 ～ 20% まで減らし、PEX の数を減らし、変異型クロイツフェルト ヤコブ病 (vCJD) などの致命的なタンパク質を含む可能性のある血液成分製品への曝露を減らすためです。 TTPのさらなるエピソードを伴う30〜60％の再発の場合、再発までの時間を決定するためのフォローアップが観察され、歴史的対照と比較されます。 この期間中、血球数と ADAMTS 13 レベルが評価されます。 治療後の利益を判断するための特定のアッセイと、一致する可能性のある以前の患者の入院を比較するための履歴データがあります。 特定の血小板レベル数 (150 x 10 の 9/L 乗) にかかる時間を決定し、各施設のルーチン検査室で記録する必要があるため、研究者の偏りが少なくなります。PEX の数は患者によって記録されます。看護師は、血小板数が 150 x 10 の 9/L 乗以上に維持されるまで続けます。 さらに、データと記録をクロスチェックできる明確な監査証跡が作成されます。

研究者は、SEE TTP研究グループの一部として収集された文献とデータから、TTPの疫学と死亡率を知っています。 検査技術の向上により、ADAMTS 13 に対する抗体の検出が改善されました。 ADAMTS 13 に対する抗体は最大 90% の症例で検出できるため、特定の誘発原因を除外すると、ADAMTS 13 レベルと ADAMTS 13 抗体のモニタリングを当社の研究施設で定期的に行うことができます。 患者の TTP に関する局所治療プロトコルに従って、すなわち PEX およびステロイド治療では、血小板数が 150 X 10 の 9/L 乗を超えるまで、すべての患者に毎日 PEX を投与します。 患者は、潜在的な副作用を軽減するために、リツキシマブ注入の30分前に、リツキシマブ前投薬（ローカルプロトコルに従ってハイドロコルチソン、ピリトン、およびパラセタモール）を受け取ります。 リツキシマブは、PEXの直後に静脈内投与されます。 患者の臨床状態に応じて、リツキシマブ治療後 24 時間は PEX を中止する必要があります。 リツキシマブは、最初は週に 1 回、4 週間投与されます。 最初の治療は、入院から最初の 3 日以内に行われます。これは、勤務時間内にリツキシマブを投与する必要があり、参加施設がテスト結果を取得して、患者が研究の選択基準を満たしているかどうかを確認できるためです。 患者が 4 回目の治療の前に退院できる程度に回復した場合、治療は地域の血液学のデイユニットで継続されます。 ADAMTS 13に対する抗体の証拠がまだあり、ADAMTS 13レベルが修正/正常化されていない場合は、最大4回の追加のリツキシマブ注入が毎週行われます. 看護師は、リツキシマブ注入の最初の 1 時間は 15 分ごとに、その後は注入が完了するまで 1 時間ごとに、患者の血圧、脈拍、呼吸数、体温、酸素飽和度を監視します。 患者は、現地のプロトコルに従って引き続き監視されます。

リツキシマブの副作用は、インフルエンザのような症状、低血圧、吐き気、紅潮、硬直など、一般的に軽度であり、通常、初回注入時に発生します。 上記の前投薬は、リツキシマブ注入の前に行われます。 副作用が発生した場合は、注入速度が見直され、必要に応じて減速または中断され、副作用に適した介入が行われます。 アナフィラキシーは最初の投与で潜在的なリスクがありますが、すべての患者は適切な前投薬を受けます. 非常にまれな副作用は、広範なリンパ腫疾患を患っている人々に関連している可能性が高く、および/または主に悪性疾患の臨床試験でリツキシマブを数年間使用した結果、多くの場合、他の化学療法剤や市販後調査と関連している.

すべての患者は、標準的な血液学的および生化学的血液検査を受け、ADAMTS 13レベルが評価されます。 退院した患者には、全血球数、電解質、肝機能の結果、およびADAMDTS 13レベルを確認するための定期的な血液検査が手配されます。 TTP患者は、最初は退院後、地元の外来診療所で週に1回検査され、時間が経つにつれて、結果が安定している場合は、予約の間隔が長くなります。

この研究は、患者とその標準および治療/ケアへの混乱と不便を最小限に抑えるように設計されています。 試験治療中および試験治療後に、患者を継続的に評価および監視することが不可欠です。 潜在的なリスクは、(i) 活動性 TTP および臓器損傷の時間の短縮に伴う寛解までの時間の短縮、(ii) 血漿製剤への曝露の減少、したがって vCJD のリスクの軽減、および (iii) 急性 TTP の管理の改善、およびこれらの患者の死亡率。

すべての患者は、地元の血液クリニックまたは UCLH の TTP クリニックで審査されます。 患者またはその法定代理人は、一般的なTTP情報の更新または研究中または定期的な外来診療中に治療/薬物に関する新しい情報が入手可能になった場合に通知または更新されます。 進行中のデータのレビューは、SEE TTP スタディ グループおよび国内および国際会議で発表されます。 最終レポートは査読付きジャーナルで発表されます。 患者はまた、研究から生じる出版物について常に通知され、ハードコピーはすべての患者またはその近親者/法定代理人が利用できるようになります。