利妥昔单抗在急性血栓性血小板减少性紫癜 (TTP) 中的应用

这是英格兰东南部 (SEE) 血栓性血小板减少性紫癜 (TTP) 研究组的多中心研究，主要涉及具有治疗 TTP 专业知识的三级中心、单采术单位和专科医疗专业人员。 治疗期间与 TTP 患者的反馈和讨论以及与门诊患者的讨论已纳入本研究的开发中。 我们审查了发表在同行评审期刊上的 TTP 患者治疗方案，并就研究设计咨询了 SEE TTP 研究小组。 还咨询了在 TTP 治疗和管理方面具有专业知识的医学专家。

这是一项非随机的 II 期可行性研究，旨在评估 (i) 利妥昔单抗联合 PEX 是否缩短了急性 TTP 患者的缓解时间，(ii) TTP 患者的死亡率（在出现后 3 个月评估），(iii)利妥昔单抗联合标准疗法治疗急性 TTP 的安全性和毒性，(iv) 利妥昔单抗对 B 细胞功能的影响，(v) 利妥昔单抗对 ADAMTS 13 活性和抗体产生以及复发时间的影响。 研究设计和方法的设计旨在专门解决有关将利妥昔单抗与 PEX 结合使用的问题，以进一步改善 TTP 患者的治疗，同时尽量减少对标准和局部治疗和护理的干扰和不便，从而降低 TTP 患者的死亡率。

患有急性 TTP 且符合研究方案纳入标准的成年患者（最多 8 个参与的英国站点）将被提供进入研究，这些标准由每个机构的首席顾问血液学家确定。 我们希望招募 40 名患者参加这项研究，尽管 TTP 的发生率很低，但通常认为它未被充分诊断，因此被低估了。 考虑到过去 18 个月内 SEE TTP 研究组中出现急性 TTP 的患者人数，招募 40 名患者是可以实现的。 一些 TTP 患者可能会失去知觉或可能出现与急性 TTP 相关的神经功能障碍，例如人格或记忆症状。 在这些情况下，将根据国际协调会议 (ICH) 的良好临床实践 (GCP) 指南，征求患者法定代表的同意。

考虑到在缓解方面的显着益处，急性难治性 TTP 患者的 ADAMTS 13 水平增加以及其他抗体驱动疾病患者使用利妥昔单抗治疗（利妥昔单抗与标准疗法 - PEX）的获益有待研究。 这是为了进一步降低 15-20% 的死亡率，减少 PEX 的数量，从而减少接触可能含有致命蛋白质的血液成分产品，例如变体克雅氏病 (vCJD)。 由于 30-60% 之间的复发与 TTP 的进一步发作，将观察后续以确定复发时间并与历史对照进行比较。 在此期间，将评估血细胞计数和 ADAMTS 13 水平。 我们有一个特定的检测方法来确定治疗后的益处，并使用历史数据来比较之前可以匹配的患者入院情况。 研究人员的偏差将减少，因为必须在每个机构的常规实验室内确定和记录特定血小板水平计数（150 x 10 9/L 的幂）所花费的时间，PEX 的数量将由患者的护士，一直持续到血小板计数保持在 150 x 10 以上，达到 9/L 的幂。 此外，还将有一个清晰的审计线索，可以交叉检查数据和记录。

研究人员从作为 SEE TTP 研究组的一部分收集的文献和数据中了解到 TTP 的流行病学和死亡率。 随着实验室技术的改进，针对 ADAMTS 13 的抗体检测得到改进。 由于可以在高达 90% 的病例中检测到 ADAMTS 13 抗体，排除了特定的诱发原因，因此可以在我们的研究机构中定期监测 ADAMTS 13 水平和 ADAMTS 13 抗体。 根据患者当地的 TTP 治疗方案，即 PEX 和类固醇治疗，所有患者都将每天进行 PEX，直到他们的血小板水平计数 > 150 X 10 到 9/L 的幂。 患者将在利妥昔单抗输注前 30 分钟接受利妥昔单抗前药物治疗（根据当地方案，氢化可的松、Piriton 和扑热息痛），以减少任何潜在的副作用。 利妥昔单抗将在 PEX 后立即静脉内给药。 如果适合患者的临床情况，在利妥昔单抗治疗后 24 小时内应停用 PEX。 首先，利妥昔单抗每周给药一次，持续 4 周。 首次治疗将在入院后的前 3 天内进行，因为需要在工作办公时间给予利妥昔单抗，并允许参与站点获得测试结果以确定患者是否符合研究的纳入标准。 如果患者在第 4 次治疗前身体状况良好可以出院，则将在当地血液学日间病房继续治疗。 如果仍然存在针对 ADAMTS 13 抗体的证据并且 ADAMTS 13 水平未得到纠正/正常化，则每周将给予最多 4 次额外的利妥昔单抗输注。 在利妥昔单抗输注的第一个小时内，护士将每 15 分钟监测一次患者的血压、脉搏、呼吸频率、体温和氧饱和度水平，然后每小时监测一次，直到输注完成。 将根据当地协议继续对患者进行监测。

利妥昔单抗的副作用通常很轻微，例如流感样症状、低血压、恶心、潮红和寒战，如果出现这种情况，通常会在第一次输注期间发生。 将在利妥昔单抗输注之前给予如上所述的预先用药。 如果出现任何副作用，将审查输注速度，必要时减慢或暂停输注速度，并给予与副作用相适应的干预。 过敏反应是第一次给药的潜在风险，但所有患者都将接受适当的术前用药。 非常罕见的副作用更可能与患有广泛淋巴瘤疾病的人和/或由于几年在临床试验中使用利妥昔单抗（主要针对恶性疾病，通常与其他化疗药物以及上市后监测）使用的结果有关。

所有患者都将进行标准的血液学和生化血液测试，并评估他们的 ADAMTS 13 水平。 出院病人会安排定期验血，检查他们的全血细胞计数、电解质和肝功能结果以及ADAMDTS 13水平。 TTP 患者最初将在出院后每周在当地的门诊诊所接受检查，随着时间的推移，如果他们的结果稳定，预约之间的时间将会延长。

该研究旨在对患者及其标准和治疗/护理造成最少的干扰和不便。 在研究治疗期间和之后，必须对患者进行持续评估和监测。 任何潜在风险都被 (i) 改善缓解时间，与减少活动性 TTP 和器官损伤的时间相关，(ii) 减少接触血浆产品，从而减少 vCJD 的风险和 (iii) 改善急性 TTP 的管理和这些患者的死亡率。

所有患者都将在当地血液学诊所或 UCLH 的 TTP 诊所接受检查。 患者或其法定代表将被告知或一般 TTP 信息的任何更新，或者如果在研究期间或定期门诊咨询期间获得有关治疗/药物的新信息。 将在 SEE TTP 研究小组以及国家和国际会议上提交对正在进行的数据的审查。 最终报告将在同行评审的期刊上发表。 患者也将被告知研究产生的任何出版物，所有患者或其近亲/法定代表都将获得硬拷贝。