Användningen av rituximab vid akut trombotisk trombocytopen purpura (TTP)

Detta är en multicenterstudie inom studiegruppen för trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) i sydöstra England (SEE), som i första hand involverar tertiära centra med expertis inom behandling av TTP, aferesenheter och specialistläkare. Feedback och diskussioner med TTP-patienter under behandlingen och diskussioner med dem som går på polikliniker har införlivats i utvecklingen av denna studie. Vi har granskat behandlingsprotokoll för TTP-patienter publicerade i peer reviewed tidskrifter och konsulterat SEE TTP-studiegrupper om studiedesignen. Läkare med expertis inom TTP-behandling och -hantering har också konsulterats.

Detta är en icke-randomiserad fas II genomförbarhetsstudie för att bedöma (i) huruvida Rituximab med PEX minskar tiden till remission hos patienter med akut TTP, (ii) dödligheten hos TTP-patienter (bedömd 3 månader från presentationen), (iii) Rituximabs säkerhet och toxicitet i samband med standardbehandling för akut TTP, (iv) effekten av Rituximab på B-cellsfunktion, (v) effekten av Rituximab på ADAMTS 13-aktivitet och antikroppsproduktion och tid till återfall. Studiens design och metodik har utformats för att specifikt ta itu med frågor angående användningen av Rituximab med PEX för att ytterligare förbättra behandlingen av TTP-patienter med minsta möjliga störning och olägenhet för deras standard och lokala behandling och vård för att minska TTP-patienters dödlighet.

Vuxna patienter (på upp till 8 deltagande platser i Storbritannien) som uppvisar akut TTP och som faller inom studieprotokollets inklusionskriterier, som fastställts av den ledande hematologen per institution, kommer att erbjudas inträde i studien. Vi vill rekrytera 40 patienter till denna studie och även om förekomsten av TTP är låg anses den generellt vara underdiagnostiserad och därför underskattad. Det är möjligt att rekrytera 40 patienter med tanke på antalet patienter som uppvisar akut TTP inom SEE TTP-studiegruppen under de senaste 18 månaderna. Vissa TTP-patienter kan vara medvetslösa eller kan ha en neurologisk dysfunktion i samband med akut TTP, såsom personlighets- eller minnessymtom. I dessa fall kommer samtycke att begäras från patientens juridiska ombud i enlighet med riktlinjerna från International Conference on Harmonization (ICH) för god klinisk praxis (GCP).

Med tanke på den betydande fördelen i form av remission, ska den ökade nivån av ADAMTS 13-nivå hos patienter med akut refraktär TTP och dokumenterad nytta av patienter med andra antikroppsdrivna störningar med Rituximab-behandling, Rituximab i kombination med standardterapi - PEX, undersökas. Detta för att minska dödligheten ytterligare än 15-20%, minska antalet PEX och därför minska exponeringen för blodkomponentprodukter som kan innehålla dödliga proteiner såsom variant Creutzfeldt-Jakob Disease (vCJD). Eftersom mellan 30-60 % återfall med ytterligare en episod av TTP, kommer uppföljning för att fastställa tid till återfall att observeras och jämföras med historiska kontroller. Under denna period kommer blodvärden och ADAMTS 13-nivåer att bedömas. Vi har en specifik analys för att fastställa nyttan efter behandlingar och historiska data för att jämföra tidigare patientinläggning som kan matchas. Forskarbias kommer att minska eftersom tiden det tar för ett specifikt antal blodplättsnivåer (150 x 10 till 9/L) måste bestämmas och registreras inom rutinlaboratoriet på varje institution, antalet PEX kommer att registreras av patientens sjuksköterska, fortsätt tills trombocytantalet hålls över 150 x 10 upp till 9/L. Dessutom kommer det att finnas ett tydligt revisionsspår som gör det möjligt att korskontrollera data och register.

Utredarna känner till epidemiologin för TTP och dödligheten från litteraturen och data som samlats in som en del av SEE TTP-studiegruppen. Med förbättringen av laboratorietekniker finns det förbättrad detektion av antikroppar mot ADAMTS 13. Eftersom antikroppar mot ADAMTS 13 kan detekteras i upp till 90 % av fallen, efter att ha uteslutit specifika utlösande orsaker, kan övervakning av ADAMTS 13-nivåer och ADAMTS 13-antikroppen göras regelbundet i vår forskningsanläggning. Enligt patientens lokala behandlingsprotokoll för TTP, dvs. PEX och steroidbehandling kommer alla patienter att ha en daglig PEX tills deras trombocytvärde är > 150 X 10 till 9/L. Patienterna kommer att få pre-Rituximab-medicin (Hydrocortison, Piriton och Paracetamol, enligt lokalt protokoll), 30 minuter före Rituximab-infusion för att minska eventuella biverkningar. Rituximab kommer att administreras intravenöst, omedelbart efter PEX. PEX ska avbrytas i 24 timmar efter behandling med Rituximab, om det är lämpligt för patientens kliniska tillstånd. Rituximab ges i första hand en gång i veckan i 4 veckor. Den första behandlingen kommer att ges inom de första 3 dagarna efter inläggningen, eftersom det finns ett behov av att administrera Rituximab under arbetstid och gör det möjligt för deltagande platser att få testresultat för att fastställa om patienten uppfyller studiens inklusionskriterier. Om patienterna är tillräckligt bra för att skrivas ut före sin 4:e behandling kommer behandlingen att fortsätta på deras lokala hematologiska dagenhet. Om det fortfarande finns tecken på antikroppar mot ADAMTS 13 och ADAMTS 13-nivån inte har korrigerats/normaliserats, kommer upp till maximalt 4 ytterligare Rituximab-infusioner att ges varje vecka. Sjuksköterskor kommer att övervaka patientens blodtryck, puls, andningsfrekvens, temperatur och syremättnadsnivå var 15:e minut under den första timmen av Rituximab-infusionen och sedan varje timme tills infusionen är klar. Patienten kommer att fortsätta att övervakas enligt det lokala protokollet.

Biverkningarna av Rituximab är i allmänhet milda såsom influensaliknande symtom, lågt blodtryck, illamående, rodnad och stelhet, och om de upplevs uppträder de vanligtvis under den första infusionen. Premedicinering enligt ovan kommer att ges före Rituximab-infusion. Om några biverkningar upplevs kommer infusionshastigheten att ses över, sänkas eller avbrytas vid behov och intervention som är lämplig för biverkningen kommer att ges. Anafylaxi är en potentiell risk med den första dosen, men alla patienter kommer att få lämplig förmedicinering. Mycket sällsynta biverkningar är mer sannolikt förknippade med personer som har omfattande lymfomsjukdom och/eller som ett resultat av flera års användning av Rituximab i kliniska prövningar, främst för malign sjukdom, ofta med andra kemoterapeutiska medel såväl som övervakning efter marknadsföring.

Alla patienter kommer att genomgå vanliga hematologiska och biokemiska blodprover samt att deras ADAMTS 13-nivåer utvärderas. Regelbundna blodprover kommer att ordnas för patienter som skrivs ut från sjukhuset, för att kontrollera deras fullständiga blodvärde, elektrolyter och leverfunktionsresultat och ADAMDTS 13-nivå. TTP-patienter kommer att granskas inledningsvis varje vecka på deras lokala poliklinik efter utskrivning och med tiden och om deras resultat är stabila kommer perioden mellan besöken att förlängas.

Studien har utformats för att orsaka minsta möjliga störning och olägenhet för patienter och deras standard och behandling/vård. Det är absolut nödvändigt att patienter utvärderas och övervakas kontinuerligt under och efter studiebehandlingen. Alla potentiella risker kompenseras av (i) förbättrad tid till remission, associerad med en kortare tid för aktiv TTP och organskada, (ii) minskad exponering för plasmaprodukter och därmed risken för vCJD och (iii) förbättrad hantering av akut TTP och dödligheten hos dessa patienter.

Alla patienter kommer att granskas på lokala hematologiska kliniker eller TTP-kliniken vid UCLH. Patienter eller deras juridiska företrädare kommer att informeras eller uppdateringar av TTP-information i allmänhet eller om ny information blir tillgänglig om behandlingen/läkemedlet under studien eller under regelbundna konsultationer i öppenvården. Granskning av pågående data kommer att presenteras vid SEE TTP-studiegruppen samt nationella och internationella möten. Slutrapporten kommer att presenteras i peer reviewed tidskrifter. Patienten kommer också att hållas informerad om alla publikationer som härrör från studien och papperskopior kommer att göras tillgängliga för alla patienter eller deras närmaste anhöriga/juridiska ombud.