O uso de rituximabe na púrpura trombocitopênica trombótica aguda (TTP)

Este é um estudo multicêntrico dentro do grupo de estudo da Púrpura Trombocitopênica Trombótica (TTP) do Sudeste da Inglaterra (SEE), envolvendo principalmente centros terciários com experiência no tratamento de PTT, unidades de aférese e profissionais médicos especializados. O feedback e as discussões com os pacientes com PTT durante o tratamento e as discussões com os que frequentam os ambulatórios foram incorporados ao desenvolvimento deste estudo. Revisamos os protocolos de tratamento para pacientes com PTT publicados em periódicos revisados ​​por pares e consultamos grupos de estudo SEE TTP sobre o desenho do estudo. Profissionais médicos com experiência em tratamento e gerenciamento de PTT também foram consultados.

Este é um estudo de viabilidade não randomizado de Fase II para avaliar (i) se Rituximabe com PEX diminui o tempo de remissão de pacientes com PTT aguda, (ii) a mortalidade de pacientes com PTT (avaliada em 3 meses a partir da apresentação), (iii) a segurança e toxicidade do Rituximabe em conjunto com a terapia padrão para PTT aguda, (iv) o efeito do Rituximabe na função das células B, (v) o efeito do Rituximabe na atividade de ADAMTS 13 e produção de anticorpos e tempo para recaída. O desenho e a metodologia do estudo foram concebidos para abordar especificamente questões relacionadas ao uso de Rituximabe com PEX para melhorar ainda mais o tratamento de pacientes com PTT com o mínimo de interrupção e inconveniência ao tratamento padrão e local e cuidados para diminuir a mortalidade de pacientes com PTT.

Pacientes adultos (em até 8 locais participantes do Reino Unido) apresentando PTT aguda e que se enquadrem nos critérios de inclusão do protocolo do estudo, conforme determinado pelo Hematologista Consultor Principal de cada instituição, serão admitidos no estudo. Desejamos recrutar 40 pacientes para este estudo e, embora a incidência de PTT seja baixa, geralmente é considerada subdiagnosticada e, portanto, subestimada. É possível recrutar 40 pacientes, considerando o número de pacientes com PTT aguda no grupo de estudo SEE TTP nos últimos 18 meses. Alguns pacientes com PTT podem estar inconscientes ou podem ter uma disfunção neurológica associada à PTT aguda, como sintomas de personalidade ou memória. Nestes casos, o consentimento será solicitado ao representante legal do paciente em conformidade com as orientações da Conferência Internacional de Harmonização (ICH) para Boas Práticas Clínicas (GCP).

Dado o benefício significativo em termos de remissão, o aumento do nível de ADAMTS 13 em pacientes com PTT refratária aguda e o benefício documentado de pacientes com outras doenças causadas por anticorpos com terapia com rituximabe, Rituximabe em conjunto com a terapia padrão - PEX, deve ser investigado. Isso é para reduzir a mortalidade ainda mais do que 15-20%, reduzindo o número de PEXs e, portanto, diminuindo a exposição a produtos hemocomponentes que podem conter proteínas fatais, como a variante da doença de Creutzfeldt-Jakob (vCJD). Como entre 30-60% de recaída com um episódio adicional de PTT, o acompanhamento para determinar o tempo de recaída será observado e comparado com controles históricos. Durante este período, serão avaliados hemogramas e níveis de ADAMTS 13. Temos um ensaio específico para determinar o benefício após os tratamentos e dados históricos para comparar internações anteriores de pacientes que podem ser comparados. O viés do pesquisador será reduzido, pois o tempo necessário para uma contagem específica do nível de plaquetas (150 x 10 elevado a 9/L) deve ser determinado e registrado na rotina laboratorial de cada instituição, o número de PEX será registrado pelo paciente enfermeira, continuando até que a contagem de plaquetas seja mantida acima de 150 x 10 à potência de 9/L. Além disso, haverá uma trilha de auditoria clara, que permitirá a verificação cruzada de dados e registros.

Os investigadores conhecem da literatura e dos dados coletados como parte do grupo de estudo SEE TTP, a epidemiologia da PTT e a taxa de mortalidade. Com o aprimoramento das técnicas laboratoriais, há melhor detecção de anticorpos contra ADAMTS 13. Como os anticorpos para ADAMTS 13 podem ser detectados em até 90% dos casos, excluindo causas precipitantes específicas, o monitoramento dos níveis de ADAMTS 13 e do anticorpo ADAMTS 13 pode ser feito regularmente em nosso centro de pesquisa. De acordo com o protocolo de tratamento local do paciente para PTT, ou seja, PEX e tratamento com esteróides, todos os pacientes terão um PEX diário até que a contagem do nível de plaquetas seja > 150 X 10 à potência de 9/L. Os pacientes receberão medicação pré-Rituximab (Hidrocortison, Piriton e Paracetamol, conforme protocolo local), 30 minutos antes da infusão de Rituximab para reduzir quaisquer efeitos colaterais potenciais. O rituximabe será administrado por via intravenosa, imediatamente após a PEX. A PEX deve ser suspensa por 24 horas após a terapia com Rituximabe, se apropriado à condição clínica do paciente. O rituximabe será administrado uma vez por semana durante 4 semanas em primeira instância. O primeiro tratamento será administrado nos primeiros 3 dias após a internação, pois há necessidade de administrar Rituximab em horário comercial e permite que os sites participantes obtenham os resultados do teste para verificar se o paciente atende aos critérios de inclusão no estudo. Se os pacientes estiverem bem o suficiente para receber alta antes do 4º tratamento, o tratamento será continuado em sua unidade diurna de hematologia local. Se ainda houver evidência de anticorpos para ADAMTS 13 e o nível de ADAMTS 13 não tiver sido corrigido/normalizado, até um máximo de 4 infusões adicionais de Rituximabe serão administradas semanalmente. Os enfermeiros monitorarão a pressão arterial, pulso, frequência respiratória, temperatura e nível de saturação de oxigênio do paciente a cada 15 minutos durante a primeira hora de infusão de Rituximabe e, a seguir, a cada hora até que a infusão seja concluída. O paciente continuará a ser monitorado de acordo com o protocolo local.

Os efeitos colaterais do Rituximabe são geralmente leves, como sintomas semelhantes aos da gripe, pressão arterial baixa, náusea, rubor e calafrios e, se experimentados, geralmente ocorrem durante a primeira infusão. A pré-medicação, conforme observado acima, será administrada antes da infusão de Rituximabe. Se ocorrerem quaisquer efeitos secundários, a taxa de perfusão será revista, reduzida ou suspensa, se necessário, e será administrada a intervenção adequada ao efeito secundário. A anafilaxia é um risco potencial com a primeira dose, mas todos os pacientes receberão pré-medicação apropriada. Efeitos colaterais muito raros são mais prováveis ​​de serem associados a pessoas com linfoma extenso e/ou como resultado de vários anos de uso de rituximabe em estudos clínicos, principalmente para doenças malignas, frequentemente com outros agentes quimioterápicos, bem como vigilância pós-comercialização.

Todos os pacientes farão exames de sangue hematológicos e bioquímicos padrão, bem como terão seus níveis de ADAMTS 13 avaliados. Exames de sangue regulares serão agendados para os pacientes que receberam alta do hospital, para verificar o hemograma completo, os eletrólitos e os resultados da função hepática e o nível ADAMDTS 13. Os pacientes com PTT serão revisados ​​inicialmente semanalmente em seu ambulatório local após a alta e com o passar do tempo e se seus resultados forem estáveis, o período entre as consultas será prolongado.

O estudo foi concebido para causar o mínimo de perturbação e inconveniência aos pacientes e seu padrão e tratamento/cuidados. É imperativo que os pacientes sejam continuamente avaliados e monitorados durante e após o tratamento do estudo. Qualquer risco potencial é compensado por (i) melhorar o tempo de remissão, associado a um tempo reduzido de PTT ativa e danos aos órgãos, (ii) exposição reduzida a produtos plasmáticos e, portanto, o risco de vCJD e (iii) gerenciamento aprimorado de PTT aguda e mortalidade desses pacientes.

Todos os pacientes serão revisados ​​nas clínicas locais de hematologia ou na clínica TTP da UCLH. Os pacientes ou seus representantes legais serão informados de qualquer atualização das informações de PTT em geral ou se novas informações forem disponibilizadas sobre o tratamento/medicamento durante o estudo ou durante consultas ambulatoriais regulares. A revisão dos dados em andamento será apresentada no grupo de estudos SEE TTP, bem como em reuniões nacionais e internacionais. O relatório final será apresentado em periódicos revisados ​​por pares. O paciente também será mantido informado sobre quaisquer publicações decorrentes do estudo e cópias impressas serão disponibilizadas a todos os pacientes ou seus familiares/representantes legais.