Použití rituximabu u akutní trombotické trombocytopenické purpury (TTP)

Jedná se o multicentrickou studii v rámci studijní skupiny Trombotic Thrombocytopenic Purpura (TTP) v jihovýchodní Anglii (SEE), zahrnující především terciární centra s odborností v léčbě TTP, aferézní jednotky a odborné lékařské odborníky. Do vývoje této studie byla začleněna zpětná vazba a diskuse s pacienty s TTP během léčby a diskuse s těmi, kteří navštěvují ambulantní kliniky. Přezkoumali jsme léčebné protokoly pro pacienty s TTP publikované v recenzovaných časopisech a konzultovali jsme studijní skupiny SEE TTP ohledně designu studie. Konzultováni byli také lékaři s odbornými znalostmi v oblasti léčby a managementu TTP.

Toto je nerandomizovaná studie proveditelnosti fáze II, která má posoudit (i) zda Rituximab s PEX zkracuje dobu do remise pacientů s akutní TTP, (ii) mortalitu pacientů s TTP (hodnoceno po 3 měsících od prezentace), (iii) bezpečnost a toxicitu Rituximabu ve spojení se standardní terapií akutního TTP, (iv) účinek Rituximabu na funkci B buněk, (v) účinek Rituximabu na aktivitu ADAMTS 13 a produkci protilátek a dobu do relapsu. Návrh studie a metodologie byly navrženy tak, aby se konkrétně zabývaly otázkami týkajícími se použití Rituximabu s PEX za účelem dalšího zlepšení léčby pacientů s TTP s co nejmenším narušením a nepohodlí jejich standardní a místní léčby a péče, aby se snížila úmrtnost pacientů s TTP.

Vstup do studie bude nabídnut dospělým pacientům (až 8 zúčastněných lokalit ve Spojeném království), kteří mají akutní TTP a kteří spadají do kritérií pro zařazení do protokolu studie, jak je určil hlavní konzultant hematolog pro každou instituci. Chceme do této studie přijmout 40 pacientů, a přestože je výskyt TTP nízký, obecně je považován za nedostatečně diagnostikovaný, a proto podceňovaný. Nábor 40 pacientů je dosažitelný s ohledem na počet pacientů s akutním TTP v rámci studijní skupiny SEE TTP za posledních 18 měsíců. Někteří pacienti s TTP mohou být v bezvědomí nebo mohou mít neurologickou dysfunkci spojenou s akutním TTP, jako jsou osobnostní nebo paměťové symptomy. V těchto případech bude vyžadován souhlas od zákonného zástupce pacienta v souladu s pokyny Mezinárodní konference o harmonizaci (ICH) pro správnou klinickou praxi (GCP).

Vzhledem k významnému přínosu z hlediska remise je třeba prozkoumat zvýšenou hladinu ADAMTS 13 u pacientů s akutní refrakterní TTP a zdokumentovaný přínos léčby rituximabem u pacientů s jinými poruchami vyvolanými protilátkami, Rituximab ve spojení se standardní terapií - PEX. Toto má snížit úmrtnost dále než o 15-20 %, snížit počet PEX a tím snížit expozici produktům z krevních složek, které mohou obsahovat smrtelné proteiny, jako je varianta Creutzfeldt-Jakobovy choroby (vCJD). Jako mezi 30-60% relapsu s další epizodou TTP bude sledováno sledování za účelem stanovení doby do relapsu a bude porovnáno s historickými kontrolami. Během tohoto období se bude hodnotit krevní obraz a hladiny ADAMTS 13. Máme specifický test ke stanovení přínosu po léčbě a historická data pro porovnání předchozích přijetí pacientů, které lze srovnat. Zaujatost výzkumníka bude snížena, protože čas potřebný pro určitý počet krevních destiček (150 x 10 na mocninu 9/l) musí být stanoven a zaznamenán v rutinní laboratoři v každé instituci, počet PEX bude zaznamenán pacientem. sestra, pokračuje se, dokud se počet krevních destiček neudrží nad 150 x 10 do síly 9/l. Kromě toho bude existovat jasná auditní stopa, která umožní křížovou kontrolu údajů a záznamů.

Vyšetřovatelé znají z literatury a dat shromážděných v rámci studijní skupiny SEE TTP epidemiologii TTP a míru úmrtnosti. Se zlepšením laboratorních technik se zlepšila detekce protilátek proti ADAMTS 13. Vzhledem k tomu, že protilátky proti ADAMTS 13 lze detekovat až v 90 % případů, s vyloučením specifických vyvolávajících příčin, lze v našem výzkumném zařízení pravidelně provádět monitorování hladin ADAMTS 13 a protilátky ADAMTS 13. Podle protokolu lokální léčby pacienta pro TTP, tj. PEX a léčba steroidy, všichni pacienti budou mít denní PEX, dokud jejich počet krevních destiček nebude > 150 X 10 na mocninu 9/l. Pacienti dostanou pre-Rituximab medikaci (Hydrocortison, Piriton a Paracetamol, podle místního protokolu), 30 minut před infuzí Rituximabu, aby se snížily jakékoli potenciální vedlejší účinky. Rituximab bude podáván intravenózně bezprostředně po PEX. PEX by měl být vysazen na 24 hodin po léčbě rituximabem, pokud je to vhodné pro klinický stav pacienta. Rituximab bude v prvním případě podáván jednou týdně po dobu 4 týdnů. První léčba bude podána během prvních 3 dnů po přijetí, protože je potřeba podávat Rituximab v pracovní ordinační době a umožňuje zúčastněným místům získat výsledky testů, aby se zjistilo, zda pacient splňuje kritéria pro zařazení do studie. Pokud jsou pacienti dostatečně zdraví, aby mohli být propuštěni před 4. léčbou, léčba bude pokračovat na místní hematologické denní jednotce. Pokud stále existují důkazy o protilátkách proti ADAMTS 13 a hladina ADAMTS 13 nebyla upravena/normalizována, budou podávány maximálně 4 další infuze Rituximabu týdně. Sestry budou monitorovat krevní tlak, puls, dechovou frekvenci, teplotu a hladinu saturace kyslíkem u pacienta každých 15 minut během první hodiny infuze rituximabu a poté každou hodinu, dokud není infuze dokončena. Pacient bude nadále sledován podle místního protokolu.

Nežádoucí účinky Rituximabu jsou obecně mírné, jako jsou příznaky podobné chřipce, nízký krevní tlak, nevolnost, návaly horka a ztuhlost, a pokud se vyskytnou, obvykle se objeví během první infuze. Před infuzí rituximabu bude podána premedikace, jak je uvedeno výše. Pokud se vyskytnou jakékoli nežádoucí účinky, rychlost infuze bude zkontrolována, zpomalena nebo pozastavena, pokud je to nutné, a bude proveden zásah odpovídající vedlejšímu účinku. Anafylaxe je potenciálním rizikem při první dávce, ale všichni pacienti dostanou vhodnou premedikaci. Velmi vzácné nežádoucí účinky jsou s větší pravděpodobností spojeny s lidmi, kteří mají rozsáhlé lymfomové onemocnění a/nebo v důsledku několikaletého používání Rituximabu v klinických studiích, primárně pro maligní onemocnění, často s jinými chemoterapeutiky, stejně jako postmarketingové sledování.

Všichni pacienti budou mít standardní hematologické a biochemické krevní testy a budou také vyhodnoceny hladiny ADAMTS 13. U pacientů propuštěných z nemocnice budou zajištěny pravidelné krevní testy, aby se zkontroloval jejich úplný krevní obraz, elektrolyty a výsledky jaterních funkcí a hladina ADAMDTS 13. Pacienti s TTP budou po propuštění vyšetřováni zpočátku každý týden na své místní ambulanci a postupem času, a pokud budou jejich výsledky stabilní, prodlouží se období mezi návštěvami.

Studie byla navržena tak, aby způsobila co nejmenší narušení a nepříjemnosti pacientům a jejich standardu a léčbě/péči. Je nezbytně nutné, aby byli pacienti průběžně hodnoceni a sledováni během léčby a po ní. Jakékoli potenciální riziko je kompenzováno (i) zlepšením doby do remise, spojené se zkrácením doby aktivního TTP a poškození orgánů, (ii) snížením expozice plazmatickým produktům a tím i rizikem vCJD a (iii) zlepšením léčby akutního TTP a úmrtnost těchto pacientů.

Všichni pacienti budou vyšetřeni na místních hematologických klinikách nebo na klinice TTP na UCLH. Pacienti nebo jejich zákonní zástupci budou informováni o jakékoli aktualizaci informací TTP obecně nebo pokud budou k dispozici nové informace o léčbě/léku v průběhu studie nebo při pravidelných ambulantních konzultacích. Přehled průběžných dat bude prezentován na studijní skupině SEE TTP a také na národních a mezinárodních setkáních. Závěrečná zpráva bude prezentována v recenzovaných časopisech. Pacient bude také průběžně informován o všech publikacích vyplývajících ze studie a tištěné kopie budou zpřístupněny všem pacientům nebo jejich nejbližším příbuzným/zákonným zástupcům.