급성 혈전성 혈소판감소성 자반증(TTP)에서 Rituximab의 사용

이것은 사우스 이스트 잉글랜드(SEE) Thrombotic Thrombocytopenic Purpura(TTP) 연구 그룹 내의 다중 센터 연구이며 주로 TTP 치료 전문 지식을 갖춘 3차 센터, 성분 채집 장치 및 전문 의료 전문가를 포함합니다. 치료 중 TTP 환자와의 피드백 및 토론과 외래 환자 클리닉에 참석하는 사람들과의 토론이 이 연구 개발에 통합되었습니다. 동료 검토 저널에 게시된 TTP 환자에 대한 치료 프로토콜을 검토하고 연구 설계에 대해 SEE TTP 연구 그룹과 협의했습니다. TTP 치료 및 관리에 대한 전문 지식을 갖춘 의료 전문가도 상담을 받았습니다.

이것은 (i) PEX와 함께 리툭시맙이 급성 TTP 환자의 관해 시간을 감소시키는지 여부, (ii) TTP 환자의 사망률(발현 후 3개월에 평가됨), (iii) 급성 TTP에 대한 표준 요법과 함께 리투시맙의 안전성 및 독성, (iv) B 세포 기능에 대한 리투시맙의 효과, (v) ADAMTS 13 활성 및 항체 생성 및 재발 시간에 대한 리투시맙의 효과. 연구 설계 및 방법론은 PEX와 함께 Rituximab을 사용하여 TTP 환자의 사망률을 줄이기 위해 표준 및 국소 치료 및 관리에 대한 중단과 불편을 최소화하면서 TTP 환자의 치료를 더욱 개선하는 것과 관련된 질문을 구체적으로 다루도록 고안되었습니다.

급성 TTP를 나타내고 연구 프로토콜 포함 기준에 해당하는 성인 환자(최대 8개의 참여 영국 사이트에 걸쳐)는 기관당 수석 컨설턴트 혈액학자가 결정한 대로 연구에 참여할 수 있습니다. 우리는 이 연구에 40명의 환자를 모집하고자 하며 TTP의 발생률은 낮지만 일반적으로 과소 진단된 것으로 간주되어 과소 평가됩니다. 지난 18개월 동안 SEE TTP 연구 그룹 내에서 급성 TTP를 나타내는 환자 수를 고려하면 40명의 환자 모집이 가능합니다. 일부 TTP 환자는 의식이 없거나 성격 또는 기억 증상과 같은 급성 TTP와 관련된 신경학적 기능 장애가 있을 수 있습니다. 이 경우 GCP(Good Clinical Practice)에 대한 ICH(International Conference on Harmonization) 지침에 따라 환자의 법적 대리인의 동의가 요청됩니다.

완화 측면에서 유의미한 이점을 감안할 때, 급성 불응성 TTP 환자에서 ADAMTS 13 수준의 증가된 수준과 리투시맙 요법, 표준 요법(PEX)과 함께 리툭시맙을 사용한 다른 항체 구동 장애 환자의 입증된 이점을 조사해야 합니다. 이는 사망률을 15-20% 이상 감소시켜 PEX의 수를 줄이고 따라서 변종 크로이츠펠트-야콥병(vCJD)과 같은 치명적인 단백질을 함유할 수 있는 혈액 성분 제품에 대한 노출을 줄이는 것입니다. TTP의 추가 에피소드와 함께 30-60% 재발과 같이, 재발까지의 시간을 결정하기 위한 후속 조치가 관찰되고 과거 대조군과 비교될 것입니다. 이 기간 동안 혈구 수와 ADAMTS 13 수치가 평가됩니다. 우리는 일치시킬 수 있는 이전 환자 입원을 비교하기 위해 치료 및 과거 데이터에 따른 이점을 결정하기 위한 특정 분석을 가지고 있습니다. 특정 혈소판 수치(150 x 10에서 9/L의 거듭제곱)에 걸리는 시간이 결정되고 각 기관의 일상적인 실험실 내에서 기록되어야 하므로 연구자의 편견이 줄어들 것입니다. 간호사, 혈소판 수가 150 x 10 9/L 이상으로 유지될 때까지 계속합니다. 또한 데이터와 기록을 교차 확인할 수 있는 명확한 감사 추적이 있을 것입니다.

조사관은 SEE TTP 연구 그룹의 일부로 수집된 문헌 및 데이터, TTP의 역학 및 사망률을 알고 있습니다. 실험실 기술의 개선으로 ADAMTS 13에 대한 항체 검출이 개선되었습니다. ADAMTS 13에 대한 항체는 최대 90%의 사례에서 검출될 수 있으므로 특정 촉진 원인을 제외하고 ADAMTS 13 수준 및 ADAMTS 13 항체를 우리 연구 시설에서 정기적으로 모니터링할 수 있습니다. TTP에 대한 환자의 현지 치료 프로토콜에 따라, 즉 PEX 및 스테로이드 치료, 모든 환자는 혈소판 수치가 > 150 X 10에서 9/L의 거듭제곱이 될 때까지 매일 PEX를 받습니다. 환자는 잠재적인 부작용을 줄이기 위해 Rituximab 주입 30분 전에 사전 Rituximab 약물(지역 프로토콜에 따라 Hydrocortison, Piriton 및 Paracetamol)을 받게 됩니다. Rituximab은 PEX 직후에 정맥 주사로 투여됩니다. PEX는 환자의 임상 상태에 적절한 경우 Rituximab 요법 후 24시간 동안 보류해야 합니다. Rituximab은 첫 번째 인스턴스에서 4주 동안 일주일에 한 번 제공됩니다. 근무 시간에 Rituximab을 투여해야 하고 참여 사이트에서 환자가 연구의 포함 기준을 충족하는지 확인하기 위해 테스트 결과를 얻을 수 있기 때문에 첫 번째 치료는 입원 첫 3일 이내에 제공됩니다. 환자가 4차 치료 전에 퇴원할 수 있을 정도로 양호하면 해당 지역 혈액학 일 단위로 치료를 계속합니다. ADAMTS 13에 대한 항체의 증거가 여전히 있고 ADAMTS 13 수준이 수정/정상화되지 않은 경우, 매주 최대 4회의 추가 리툭시맙 주입이 제공됩니다. 간호사는 Rituximab 주입 첫 시간 동안 15분마다 그리고 주입이 완료될 때까지 매시간 환자의 혈압, 맥박, 호흡수, 체온 및 산소 포화도를 모니터링합니다. 환자는 현지 프로토콜에 따라 계속 모니터링됩니다.

Rituximab의 부작용은 일반적으로 독감 유사 증상, 저혈압, 메스꺼움, 홍조 및 경직과 같은 경미하며 경험하는 경우 일반적으로 첫 번째 주입 중에 발생합니다. 위에서 언급한 사전 투약은 Rituximab 주입 전에 제공됩니다. 부작용이 발생하면 주입 속도를 검토하고 필요한 경우 속도를 늦추거나 중단하고 부작용에 적절한 개입을 제공합니다. 아나필락시스는 첫 번째 용량에서 잠재적 위험이 있지만 모든 환자는 적절한 사전 투약을 받습니다. 매우 드문 부작용은 주로 악성 질환에 대한 임상 시험에서 Rituximab을 수년간 사용한 결과 광범위한 림프종 질환이 있는 사람과 종종 다른 화학요법제 및 시판 후 감시와 관련될 가능성이 더 높습니다.

모든 환자는 표준 혈액학적 및 생화학적 혈액 검사를 받고 ADAMTS 13 수치를 평가받게 됩니다. 병원에서 퇴원하는 환자를 위해 정기적인 혈액 검사를 실시하여 전체 혈구 수, 전해질 및 간 기능 결과 및 ADAMDTS 13 수준을 확인합니다. TTP 환자는 퇴원 후 지역 외래 진료소에서 매주 초기에 검토되고 시간이 지남에 따라 결과가 안정적이면 예약 간격이 길어집니다.

이 연구는 환자와 그들의 표준 및 치료/관리에 최소한의 중단과 불편을 초래하도록 설계되었습니다. 연구 치료 중 및 치료 후 환자를 지속적으로 평가하고 모니터링하는 것이 필수적입니다. 모든 잠재적 위험은 (i) 활성 TTP 및 장기 손상 시간 감소와 관련된 완화 시간 개선, (ii) 혈장 제품에 대한 노출 감소 및 이에 따른 vCJD 위험, (iii) 급성 TTP 및 장기 손상 관리 개선으로 상쇄됩니다. 이 환자들의 사망률.

모든 환자는 지역 혈액학 클리닉 또는 UCLH의 TTP 클리닉에서 검토됩니다. 환자 또는 그의 법적 대리인은 일반적으로 TTP 정보의 업데이트 또는 연구 중 또는 정기적인 외래 환자 상담 중에 치료/약물에 대한 새로운 정보가 제공되는 경우 통지를 받습니다. 진행 중인 데이터의 검토는 SEE TTP 연구 그룹과 국내 및 국제 회의에서 발표될 것입니다. 최종 보고서는 피어 리뷰 저널에 발표됩니다. 환자는 또한 연구에서 발생하는 모든 간행물에 대해 계속 통보받게 되며 하드카피는 모든 환자 또는 그들의 친척/법적 대리인이 사용할 수 있게 됩니다.