Применение ритуксимаба при острой тромботической тромбоцитопенической пурпуре (ТТП)

Это многоцентровое исследование в рамках исследовательской группы Тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) в Юго-Восточной Англии (ЮВЕ), в котором в основном участвуют специализированные центры с опытом лечения ТТП, отделения афереза ​​и специализированные медицинские работники. При разработке этого исследования были учтены отзывы и обсуждения с пациентами ТТП во время лечения, а также обсуждения с теми, кто посещал амбулаторные клиники. Мы рассмотрели протоколы лечения пациентов с TTP, опубликованные в рецензируемых журналах, и проконсультировались с исследовательскими группами SEE TTP по поводу дизайна исследования. Были также проведены консультации с медицинскими работниками, имеющими опыт лечения и ведения ТТП.

Это нерандомизированное технико-экономическое обоснование фазы II для оценки (i) того, уменьшает ли ритуксимаб с ПЭС время до ремиссии у пациентов с острой ТТП, (ii) смертность пациентов с ТТП (оценивается через 3 месяца после поступления), (iii) безопасность и токсичность ритуксимаба в сочетании со стандартной терапией острой ТТП, (iv) влияние ритуксимаба на функцию В-клеток, (v) влияние ритуксимаба на активность ADAMTS 13, выработку антител и время до рецидива. Дизайн и методология исследования были разработаны специально для решения вопросов, касающихся использования ритуксимаба с ПЭС для дальнейшего улучшения лечения пациентов с ТТП с наименьшими нарушениями и неудобствами для их стандартного и местного лечения и ухода, чтобы снизить смертность пациентов с ТТП.

Взрослым пациентам (до 8 участвующих британских центров) с острой ТТП, которые соответствуют критериям включения в протокол исследования, определенным ведущим гематологом-консультантом для каждого учреждения, будет предложено принять участие в исследовании. Мы хотим привлечь к этому исследованию 40 пациентов, и, хотя заболеваемость ТТП невелика, обычно считается, что она недодиагностирована и, следовательно, недооценена. Набор 40 пациентов достижим, учитывая количество пациентов с острой ТТП в исследовательской группе SEE TTP за последние 18 месяцев. Некоторые пациенты с ТТП могут быть без сознания или иметь неврологическую дисфункцию, связанную с острой ТТП, например, нарушения личности или памяти. В этих случаях согласие будет запрошено у законного представителя пациента в соответствии с руководством Международной конференции по гармонизации (ICH) по надлежащей клинической практике (GCP).

Учитывая значительное преимущество с точки зрения ремиссии, повышенный уровень ADAMTS 13 у пациентов с острой рефрактерной ТТП и документально подтвержденное преимущество лечения ритуксимабом у пациентов с другими нарушениями, вызванными антителами, ритуксимаб в сочетании со стандартной терапией - PEX, должны быть исследованы. Это должно снизить смертность еще больше, чем на 15-20%, уменьшить количество PEX и, следовательно, уменьшить воздействие продуктов компонентов крови, которые могут содержать смертельные белки, такие как вариант болезни Крейтцфельдта-Якоба (vCJD). При 30-60% рецидивах с дальнейшим эпизодом ТТП будет наблюдаться последующее наблюдение для определения времени до рецидива и сравнение с историческим контролем. В течение этого периода будут оцениваться анализы крови и уровни ADAMTS 13. У нас есть специальный анализ для определения пользы после лечения и исторические данные для сравнения предыдущих госпитализаций пациентов, которые можно сопоставить. Предвзятость исследователя будет уменьшена, так как время, необходимое для подсчета определенного уровня тромбоцитов (150 x 10 в степени 9/л), должно быть определено и записано в обычной лаборатории в каждом учреждении, количество PEX будет зарегистрировано пациентом. медсестра, продолжая до тех пор, пока количество тромбоцитов не будет поддерживаться выше 150 x 10 в степени 9/л. Кроме того, будет создан четкий контрольный журнал, который позволит проводить перекрестную проверку данных и записей.

Исследователи знают из литературы и данных, собранных в рамках исследовательской группы SEE TTP, эпидемиологию TTP и уровень смертности. С улучшением лабораторных методов улучшается обнаружение антител против ADAMTS 13. Поскольку антитела к ADAMTS 13 могут быть обнаружены в 90% случаев, при исключении конкретных провоцирующих причин, в нашем исследовательском центре можно регулярно проводить мониторинг уровней ADAMTS 13 и антител к ADAMTS 13. В соответствии с местным протоколом лечения пациента для ТТП, т.е. PEX и лечение стероидами, все пациенты будут проходить ежедневный PEX до тех пор, пока их уровень тромбоцитов не станет > 150 X 10 в степени 9/л. Пациенты будут получать лекарства, предшествующие ритуксимабу (гидрокортизон, пиритон и парацетамол, в соответствии с местным протоколом) за 30 минут до инфузии ритуксимаба, чтобы уменьшить любые потенциальные побочные эффекты. Ритуксимаб будет вводиться внутривенно сразу после ПЭС. ПЭС следует приостановить на 24 часа после терапии ритуксимабом, если это соответствует клиническому состоянию пациента. В первую очередь ритуксимаб будет вводиться один раз в неделю в течение 4 недель. Первое лечение будет проведено в течение первых 3 дней после поступления, поскольку существует необходимость вводить ритуксимаб в рабочее время и это позволяет участвующим учреждениям получить результаты анализов, чтобы убедиться, что пациент соответствует критериям включения в исследование. Если пациенты чувствуют себя достаточно хорошо, чтобы их можно было выписать до 4-го сеанса лечения, лечение будет продолжено в местном дневном отделении гематологии. Если все еще есть признаки наличия антител к ADAMTS 13 и уровень ADAMTS 13 не был скорректирован/нормализован, еженедельно будет проводиться до 4 дополнительных инфузий ритуксимаба. Медсестры будут контролировать артериальное давление пациента, пульс, частоту дыхания, температуру и уровень насыщения кислородом каждые 15 минут в течение первого часа инфузии ритуксимаба, а затем ежечасно до завершения инфузии. Пациент будет продолжать наблюдаться в соответствии с местным протоколом.

Побочные эффекты ритуксимаба, как правило, легкие, такие как гриппоподобные симптомы, низкое кровяное давление, тошнота, приливы и озноб, и, если они возникают, обычно возникают во время первой инфузии. Премедикация, как указано выше, будет проводиться до инфузии ритуксимаба. Если возникают какие-либо побочные эффекты, скорость инфузии будет пересмотрена, замедлена или приостановлена, если это необходимо, и будет проведено вмешательство, соответствующее побочному эффекту. Анафилаксия представляет собой потенциальный риск при первой дозе, но все пациенты получат соответствующую премедикацию. Очень редкие побочные эффекты, скорее всего, связаны с людьми с обширной лимфомой и/или в результате нескольких лет использования ритуксимаба в клинических испытаниях, в первую очередь для лечения злокачественных заболеваний, часто с другими химиотерапевтическими агентами, а также в ходе постмаркетингового наблюдения.

Всем пациентам будут проводиться стандартные гематологические и биохимические анализы крови, а также оцениваться их уровни ADAMTS 13. Для пациентов, выписанных из больницы, будут организованы регулярные анализы крови, чтобы проверить их общий анализ крови, электролиты и результаты функции печени, а также уровень ADAMDTS 13. Пациенты с TTP сначала будут проходить осмотр еженедельно в своей местной амбулаторной клинике после выписки, и по прошествии времени, и если их результаты стабильны, период между посещениями будет увеличен.

Исследование было разработано таким образом, чтобы причинить наименьшие неудобства пациентам и их стандарту лечения/ухода. Крайне важно, чтобы пациенты постоянно оценивались и находились под наблюдением во время и после лечения в рамках исследования. Любой потенциальный риск компенсируется (i) улучшением времени до ремиссии, что связано с сокращением времени активной ТТП и повреждения органов, (ii) уменьшением воздействия продуктов плазмы и, следовательно, риска вБКЯ и (iii) улучшением лечения острой ТТП и летальность этих больных.

Все пациенты будут обследованы в местных гематологических клиниках или в клинике TTP UCLH. Пациенты или их законные представители будут проинформированы о любом обновлении информации о ТТП в целом или о появлении новой информации о лечении/препарате во время исследования или во время регулярных амбулаторных консультаций. Обзор текущих данных будет представлен на исследовательской группе SEE TTP, а также на национальных и международных встречах. Окончательный отчет будет представлен в рецензируемых журналах. Пациент также будет проинформирован о любых публикациях, связанных с исследованием, а печатные копии будут доступны всем пациентам или их ближайшим родственникам/законным представителям.