Het gebruik van rituximab bij acute trombotische trombocytopenische purpura (TTP)

Dit is een multi-center studie binnen de South East England (SEE) Trombotische Trombocytopenische Purpura (TTP) studiegroep, waarbij voornamelijk tertiaire centra betrokken zijn met expertise in het behandelen van TTP, aferese-afdelingen en gespecialiseerde medische professionals. Feedback en gesprekken met TTP-patiënten tijdens de behandeling en gesprekken met polikliniekbezoekers zijn meegenomen in de totstandkoming van dit onderzoek. We hebben behandelingsprotocollen voor TTP-patiënten beoordeeld die zijn gepubliceerd in peer-reviewed tijdschriften en hebben SEE TTP-studiegroepen geraadpleegd over het onderzoeksontwerp. Medische professionals met expertise in TTP-behandeling en -beheer zijn ook geraadpleegd.

Dit is een niet-gerandomiseerde fase II-haalbaarheidsstudie om te beoordelen (i) of Rituximab met PEX de tijd tot remissie van patiënten met acute TTP verkort, (ii) de mortaliteit van TTP-patiënten (beoordeeld op 3 maanden na presentatie), (iii) de veiligheid en toxiciteit van Rituximab in combinatie met standaardtherapie voor acute TTP, (iv) het effect van Rituximab op de B-celfunctie, (v) het effect van Rituximab op ADAMTS 13-activiteit en antilichaamproductie en tijd tot terugval. Het onderzoeksontwerp en de methodologie zijn ontworpen om specifiek vragen te beantwoorden over het gebruik van Rituximab met PEX om de behandeling van TTP-patiënten verder te verbeteren met de minste verstoring en ongemak van hun standaard en lokale behandeling en zorg om de mortaliteit van TTP-patiënten te verminderen.

Volwassen patiënten (op maximaal 8 deelnemende locaties in het VK) die zich presenteren met acute TTP en die vallen binnen de opnamecriteria van het onderzoeksprotocol, zoals bepaald door de hoofdconsulent-hematoloog per instelling, wordt toegang tot het onderzoek aangeboden. We willen 40 patiënten rekruteren voor deze studie en hoewel de incidentie van TTP laag is, wordt het algemeen beschouwd als ondergediagnosticeerd en daarom onderschat. Het werven van 40 patiënten is haalbaar gezien het aantal patiënten met acute TTP binnen de SEE TTP-studiegroep in de afgelopen 18 maanden. Sommige TTP-patiënten kunnen bewusteloos zijn of een neurologische disfunctie hebben die verband houdt met acute TTP, zoals persoonlijkheids- of geheugensymptomen. In deze gevallen zal toestemming worden gevraagd aan de wettelijke vertegenwoordiger van de patiënt in overeenstemming met de International Conference on Harmonization (ICH) guidance for Good Clinical Practice (GCP).

Gezien het significante voordeel in termen van remissie, het verhoogde niveau van ADAMTS 13-niveau bij patiënten met acute refractaire TTP en het gedocumenteerde voordeel van patiënten met andere door antilichamen veroorzaakte aandoeningen met Rituximab-therapie, moet Rituximab in combinatie met standaardtherapie - PEX, worden onderzocht. Dit is om de mortaliteit verder te verminderen dan de 15-20%, waardoor het aantal PEX's wordt verminderd en daardoor de blootstelling aan bloedbestanddelen wordt verminderd die mogelijk dodelijke eiwitten bevatten, zoals de variant van de ziekte van Creutzfeldt-Jakob (vCJD). Tussen 30-60% terugval met een volgende episode van TTP, zal follow-up om de tijd tot terugval te bepalen worden geobserveerd en vergeleken met historische controles. Gedurende deze periode worden bloedtellingen en ADAMTS 13-waarden beoordeeld. We hebben een specifieke test om het voordeel na behandelingen te bepalen en historische gegevens om eerdere opnames van patiënten te vergelijken die kunnen worden geëvenaard. Onderzoekerbias zal worden verminderd omdat de tijd die nodig is voor een specifiek aantal bloedplaatjes (150 x 10 tot de macht van 9/L) moet worden bepaald en geregistreerd in het routinelaboratorium in elke instelling, het aantal PEX zal worden geregistreerd door de patiënt verpleegkundige, doorgaan totdat het aantal bloedplaatjes boven 150 x 10 tot de macht van 9/L wordt gehouden. Bovendien zal er een duidelijke audittrail zijn, waardoor gegevens en records kruiselings kunnen worden gecontroleerd.

De onderzoekers kennen uit de literatuur en gegevens die zijn verzameld als onderdeel van de SEE TTP-studiegroep, de epidemiologie van TTP en het sterftecijfer. Met de verbetering van laboratoriumtechnieken is er een verbeterde detectie van antilichamen tegen ADAMTS 13. Aangezien antilichamen tegen ADAMTS 13 in maximaal 90% van de gevallen kunnen worden gedetecteerd, kunnen de ADAMTS 13-spiegels en het ADAMTS 13-antilichaam regelmatig worden gecontroleerd in onze onderzoeksfaciliteit, nadat specifieke oorzaken zijn uitgesloten. Volgens het lokale behandelprotocol van de patiënt voor TTP, d.w.z. PEX en behandeling met steroïden, alle patiënten krijgen dagelijks een PEX totdat hun aantal bloedplaatjes > 150 X 10 tot de macht 9/L is. Patiënten krijgen pre-Rituximab-medicatie (Hydrocortison, Piriton en Paracetamol, volgens lokaal protocol), 30 minuten voorafgaand aan Rituximab-infusie om mogelijke bijwerkingen te verminderen. Rituximab zal intraveneus worden toegediend, onmiddellijk na PEX. PEX moet worden onthouden gedurende 24 uur na behandeling met Rituximab, indien passend bij de klinische toestand van de patiënt. Rituximab wordt in eerste instantie gedurende 4 weken eenmaal per week gegeven. De eerste behandeling zal binnen de eerste 3 dagen na opname worden gegeven, aangezien het nodig is om Rituximab toe te dienen tijdens kantooruren en de deelnemende locaties de testresultaten kunnen verkrijgen om na te gaan of de patiënt voldoet aan de inclusiecriteria van het onderzoek. Als patiënten goed genoeg zijn om voor hun 4e behandeling uit het ziekenhuis te worden ontslagen, wordt de behandeling voortgezet op hun lokale hematologiedagafdeling. Als er nog steeds aanwijzingen zijn voor antilichamen tegen ADAMTS 13 en de ADAMTS 13-spiegel niet is gecorrigeerd/genormaliseerd, zullen maximaal 4 extra Rituximab-infusies per week worden gegeven. Verpleegkundigen controleren de bloeddruk, hartslag, ademhalingsfrequentie, temperatuur en zuurstofverzadigingsniveau van de patiënt elke 15 minuten gedurende het eerste uur van de Rituximab-infusie en vervolgens elk uur totdat de infusie voltooid is. De patiënt zal verder worden gecontroleerd volgens het lokale protocol.

De bijwerkingen van Rituximab zijn over het algemeen mild, zoals griepachtige symptomen, lage bloeddruk, misselijkheid, blozen en stijfheid, en treden, indien ervaren, meestal op tijdens de eerste infusie. Premedicatie zoals hierboven vermeld zal voorafgaand aan de rituximab-infusie worden gegeven. Als er bijwerkingen worden ervaren, zal de snelheid van de infusie worden herzien, indien nodig worden vertraagd of onderbroken, en er zal worden ingegrepen in overeenstemming met de bijwerking. Anafylaxie is een potentieel risico bij de eerste dosis, maar alle patiënten zullen geschikte premedicatie krijgen. Bij zeer zeldzame bijwerkingen is de kans groter dat ze verband houden met mensen met een uitgebreide lymfoomziekte en/of als gevolg van jarenlang gebruik van Rituximab in klinische onderzoeken, voornamelijk voor kwaadaardige ziekten, vaak met andere chemotherapeutische middelen, evenals postmarketingsurveillance.

Alle patiënten zullen standaard hematologische en biochemische bloedtesten ondergaan en hun ADAMTS 13-waarden worden beoordeeld. Voor patiënten die uit het ziekenhuis worden ontslagen, zullen regelmatig bloedonderzoeken worden georganiseerd om hun volledige bloedtelling, elektrolyten- en leverfunctieresultaten en ADAMDTS 13-niveau te controleren. TTP-patiënten zullen in eerste instantie wekelijks worden beoordeeld op hun plaatselijke polikliniek na ontslag en naarmate de tijd verstrijkt en als hun resultaten stabiel zijn, zal de periode tussen afspraken worden verlengd.

Het onderzoek is opgezet om zo min mogelijk verstoring en ongemak te veroorzaken voor patiënten en hun standaard en behandeling/zorg. Het is absoluut noodzakelijk dat patiënten tijdens en na de studiebehandeling continu worden beoordeeld en gecontroleerd. Elk potentieel risico wordt gecompenseerd door (i) een kortere tijd tot remissie, geassocieerd met een kortere tijd van actieve TTP en orgaanschade, (ii) verminderde blootstelling aan plasmaproducten en dus het risico op vCJD en (iii) verbeterde behandeling van acute TTP en overlijden van deze patiënten.

Alle patiënten zullen worden beoordeeld in lokale hematologieklinieken of de TTP-kliniek aan de UCLH. Patiënten of hun wettelijke vertegenwoordigers zullen worden geïnformeerd over elke update van TTP-informatie in het algemeen of als er nieuwe informatie beschikbaar komt over de behandeling/het geneesmiddel tijdens de studie of tijdens reguliere poliklinische consultaties. Een overzicht van lopende gegevens zal worden gepresenteerd op de SEE TTP-studiegroep en op nationale en internationale bijeenkomsten. Het eindrapport zal worden gepresenteerd in peer-reviewed tijdschriften. De patiënt zal ook op de hoogte worden gehouden van alle publicaties die voortkomen uit de studie en papieren versies zullen beschikbaar worden gesteld aan alle patiënten of hun naaste familie/wettelijke vertegenwoordiger.