Die Anwendung von Rituximab bei akuter thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura (TTP)

Dies ist eine multizentrische Studie innerhalb der Studiengruppe für thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) in Südostengland (SEE), an der hauptsächlich tertiäre Zentren mit Erfahrung in der Behandlung von TTP, Aphereseeinheiten und medizinisches Fachpersonal beteiligt sind. Feedback und Gespräche mit TTP-Patienten während der Behandlung sowie Gespräche mit ambulanten Betreuern sind in die Entwicklung dieser Studie eingeflossen. Wir haben Behandlungsprotokolle für TTP-Patienten überprüft, die in Peer-Review-Journalen veröffentlicht wurden, und SEE TTP-Studiengruppen zum Studiendesign konsultiert. Es wurden auch medizinische Fachleute mit Erfahrung in der TTP-Behandlung und -Verwaltung konsultiert.

Dies ist eine nicht-randomisierte Machbarkeitsstudie der Phase II zur Bewertung (i) ob Rituximab mit PEX die Zeit bis zur Remission von Patienten mit akuter TTP verkürzt, (ii) die Sterblichkeit von TTP-Patienten (bewertet 3 Monate nach Vorstellung), (iii) die Sicherheit und Toxizität von Rituximab in Verbindung mit der Standardtherapie bei akuter TTP, (iv) die Wirkung von Rituximab auf die B-Zellfunktion, (v) die Wirkung von Rituximab auf die Aktivität von ADAMTS 13 und die Antikörperproduktion und die Zeit bis zum Rückfall. Das Studiendesign und die Methodik wurden entwickelt, um speziell Fragen zur Verwendung von Rituximab mit PEX zu beantworten, um die Behandlung von TTP-Patienten mit den geringsten Störungen und Unannehmlichkeiten für ihre Standard- und lokale Behandlung und Pflege weiter zu verbessern, um die Sterblichkeit von TTP-Patienten zu verringern.

Erwachsenen Patienten (an bis zu 8 teilnehmenden Standorten im Vereinigten Königreich), die sich mit akuter TTP vorstellen und die den Einschlusskriterien des Studienprotokolls entsprechen, die vom leitenden Hämatologen der jeweiligen Einrichtung festgelegt werden, wird die Teilnahme an der Studie angeboten. Wir möchten 40 Patienten für diese Studie rekrutieren, und obwohl die Inzidenz von TTP gering ist, wird sie im Allgemeinen als unterdiagnostiziert und daher unterschätzt angesehen. Die Rekrutierung von 40 Patienten ist möglich, wenn man die Anzahl der Patienten berücksichtigt, die sich in den letzten 18 Monaten innerhalb der SEE-TTP-Studiengruppe mit akuter TTP vorstellten. Einige TTP-Patienten können bewusstlos sein oder eine neurologische Dysfunktion haben, die mit akuter TTP einhergeht, wie z. B. Persönlichkeits- oder Gedächtnissymptome. In diesen Fällen wird die Zustimmung des gesetzlichen Vertreters des Patienten gemäß den Leitlinien für gute klinische Praxis (GCP) der International Conference on Harmonization (ICH) eingeholt.

Angesichts des signifikanten Vorteils in Bezug auf die Remission, des erhöhten ADAMTS 13-Spiegels bei Patienten mit akuter refraktärer TTP und des dokumentierten Nutzens von Patienten mit anderen Antikörper-gesteuerten Erkrankungen mit Rituximab-Therapie, Rituximab in Verbindung mit Standardtherapie – PEX, soll untersucht werden. Dadurch soll die Sterblichkeit weiter als um 15–20 % gesenkt, die Anzahl der PEX verringert und damit die Exposition gegenüber Blutbestandteilprodukten verringert werden, die tödliche Proteine ​​wie die Variante der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (vCJD) enthalten können. Bei einem Rückfall zwischen 30 und 60 % mit einer weiteren TTP-Episode wird eine Nachuntersuchung zur Bestimmung der Zeit bis zum Rückfall beobachtet und mit historischen Kontrollen verglichen. Während dieser Zeit werden das Blutbild und die ADAMTS 13-Spiegel bestimmt. Wir verfügen über einen speziellen Assay, um den Nutzen nach Behandlungen zu bestimmen, und historische Daten, um frühere Patientenaufnahmen zu vergleichen, die abgeglichen werden können. Die Voreingenommenheit des Forschers wird reduziert, da die Zeit, die für eine bestimmte Blutplättchenzahl (150 x 10 hoch 9/l) benötigt wird, im Routinelabor in jeder Einrichtung bestimmt und aufgezeichnet werden muss, die Anzahl der PEX wird vom Patienten aufgezeichnet Pflegekraft fortfahren, bis die Thrombozytenzahl über 150 x 10 hoch 9/l gehalten wird. Darüber hinaus wird es einen klaren Prüfpfad geben, der eine Gegenprüfung von Daten und Aufzeichnungen ermöglicht.

Die Forscher kennen aus der Literatur und den Daten, die im Rahmen der SEE-TTP-Studiengruppe gesammelt wurden, die Epidemiologie von TTP und die Sterblichkeitsrate. Mit der Verbesserung der Labortechniken gibt es einen verbesserten Nachweis von Antikörpern gegen ADAMTS 13. Da in bis zu 90 % der Fälle Antikörper gegen ADAMTS 13 nachgewiesen werden können, kann nach Ausschluss spezifischer auslösender Ursachen eine regelmäßige Überwachung der ADAMTS 13-Spiegel und des ADAMTS 13-Antikörpers in unserer Forschungseinrichtung erfolgen. Gemäß dem lokalen Behandlungsprotokoll des Patienten für TTP, d. h. Bei PEX- und Steroidbehandlung erhalten alle Patienten eine tägliche PEX, bis ihre Thrombozytenzahl > 150 x 10 hoch 9/l beträgt. Die Patienten erhalten 30 Minuten vor der Rituximab-Infusion eine Prä-Rituximab-Medikamente (Hydrocortison, Piriton und Paracetamol, gemäß lokalem Protokoll), um mögliche Nebenwirkungen zu reduzieren. Rituximab wird unmittelbar nach PEX intravenös verabreicht. PEX sollte nach der Rituximab-Therapie 24 Stunden lang ausgesetzt werden, wenn dies für den klinischen Zustand des Patienten angemessen ist. Rituximab wird zunächst 4 Wochen lang einmal wöchentlich verabreicht. Die erste Behandlung wird innerhalb der ersten 3 Tage nach der Aufnahme durchgeführt, da Rituximab während der Bürozeiten verabreicht werden muss und es den teilnehmenden Zentren ermöglicht, die Testergebnisse zu erhalten, um festzustellen, ob der Patient die Einschlusskriterien der Studie erfüllt. Wenn es den Patienten so gut geht, dass sie vor ihrer 4. Behandlung entlassen werden können, wird die Behandlung in ihrer lokalen hämatologischen Tagesklinik fortgesetzt. Wenn es immer noch Hinweise auf Antikörper gegen ADAMTS 13 gibt und der ADAMTS 13-Spiegel nicht korrigiert/normalisiert wurde, werden bis zu maximal 4 zusätzliche Rituximab-Infusionen wöchentlich verabreicht. Das Pflegepersonal überwacht in der ersten Stunde der Rituximab-Infusion alle 15 Minuten Blutdruck, Puls, Atemfrequenz, Temperatur und Sauerstoffsättigung des Patienten und dann stündlich, bis die Infusion abgeschlossen ist. Der Patient wird weiterhin gemäß dem lokalen Protokoll überwacht.

Die Nebenwirkungen von Rituximab sind im Allgemeinen leicht, wie z. B. grippeähnliche Symptome, niedriger Blutdruck, Übelkeit, Hitzewallungen und Rigor, und treten, wenn sie auftreten, normalerweise während der ersten Infusion auf. Vor der Rituximab-Infusion wird eine Prämedikation wie oben angegeben verabreicht. Wenn Nebenwirkungen auftreten, wird die Infusionsgeschwindigkeit überprüft, gegebenenfalls verlangsamt oder ausgesetzt, und es wird entsprechend der Nebenwirkung eingegriffen. Anaphylaxie ist ein potenzielles Risiko bei der ersten Dosis, aber alle Patienten erhalten eine geeignete Prämedikation. Sehr seltene Nebenwirkungen treten eher bei Patienten mit ausgedehnter Lymphomerkrankung auf und/oder als Folge einer mehrjährigen Anwendung von Rituximab in klinischen Studien, hauptsächlich bei bösartigen Erkrankungen, häufig zusammen mit anderen Chemotherapeutika, sowie bei der Überwachung nach Markteinführung.

Alle Patienten werden standardmäßigen hämatologischen und biochemischen Bluttests unterzogen und ihre ADAMTS 13-Spiegel werden bestimmt. Bei Patienten, die aus dem Krankenhaus entlassen werden, werden regelmäßige Blutuntersuchungen durchgeführt, um ihr großes Blutbild, ihre Elektrolyt- und Leberfunktionsergebnisse und ihren ADAMDTS 13-Spiegel zu überprüfen. TTP-Patienten werden nach der Entlassung und im Laufe der Zeit zunächst wöchentlich in ihrer örtlichen Ambulanz untersucht, und wenn ihre Ergebnisse stabil sind, wird der Zeitraum zwischen den Terminen verlängert.

Die Studie wurde so konzipiert, dass sie den Patienten und ihrem Standard und ihrer Behandlung/Pflege die geringste Störung und Unannehmlichkeiten bereitet. Es ist unbedingt erforderlich, dass die Patienten während und nach der Studienbehandlung kontinuierlich beurteilt und überwacht werden. Jedes potenzielle Risiko wird ausgeglichen durch (i) eine verbesserte Zeit bis zur Remission, verbunden mit einer verkürzten Zeit aktiver TTP und Organschäden, (ii) einer verringerten Exposition gegenüber Plasmaprodukten und damit dem Risiko einer vCJD und (iii) einem verbesserten Management einer akuten TTP und Sterblichkeit dieser Patienten.

Alle Patienten werden in örtlichen Hämatologiekliniken oder der TTP-Klinik der UCLH untersucht. Patienten oder ihre gesetzlichen Vertreter werden während der Studie oder während regelmäßiger ambulanter Konsultationen über jede Aktualisierung von TTP-Informationen im Allgemeinen oder wenn neue Informationen über die Behandlung/das Medikament verfügbar werden, informiert. Die Überprüfung der laufenden Daten wird der SEE TTP-Studiengruppe sowie nationalen und internationalen Treffen vorgestellt. Der Abschlussbericht wird in von Experten begutachteten Zeitschriften präsentiert. Der Patient wird auch über alle Veröffentlichungen aus der Studie auf dem Laufenden gehalten, und allen Patienten oder ihren nächsten Angehörigen/gesetzlichen Vertretern werden Papierkopien zur Verfügung gestellt.