L'utilisation du rituximab dans le purpura thrombotique thrombocytopénique aigu (PTT)

Il s'agit d'une étude multicentrique au sein du groupe d'étude sur le purpura thrombocytopénique thrombotique (PTT) du sud-est de l'Angleterre (SEE), impliquant principalement des centres tertiaires ayant une expertise dans le traitement du PTT, des unités d'aphérèse et des professionnels de la santé spécialisés. Les commentaires et les discussions avec les patients TTP pendant le traitement et les discussions avec ceux qui fréquentent les cliniques externes ont été intégrés dans le développement de cette étude. Nous avons examiné les protocoles de traitement pour les patients TTP publiés dans des revues à comité de lecture et consulté les groupes d'étude SEE TTP sur la conception de l'étude. Des professionnels de la santé ayant une expertise dans le traitement et la gestion du PTT ont également été consultés.

Il s'agit d'une étude de faisabilité de phase II non randomisée visant à évaluer (i) si le rituximab associé au PEX diminue le délai de rémission des patients atteints de PTT aigu, (ii) la mortalité des patients atteints de PTT (évaluée à 3 mois à compter de la présentation), (iii) l'innocuité et la toxicité du Rituximab en association avec le traitement standard du PTT aigu, (iv) l'effet du Rituximab sur la fonction des cellules B, (v) l'effet du Rituximab sur l'activité d'ADAMTS 13 et la production d'anticorps et le délai de rechute. La conception et la méthodologie de l'étude ont été conçues pour répondre spécifiquement aux questions concernant l'utilisation de Rituximab avec PEX afin d'améliorer encore le traitement des patients TTP avec le moins de perturbations et d'inconvénients pour leur traitement et leurs soins standard et locaux afin de réduire la mortalité des patients TTP.

Les patients adultes (dans jusqu'à 8 sites britanniques participants) présentant un PTT aigu et qui répondent aux critères d'inclusion du protocole d'étude, tels que déterminés par l'hématologue consultant principal par établissement, se verront proposer l'entrée dans l'étude. Nous souhaitons recruter 40 patients pour cette étude et bien que l'incidence du PTT soit faible, elle est généralement considérée comme sous-diagnostiquée et donc sous-estimée. Le recrutement de 40 patients est réalisable compte tenu du nombre de patients présentant un PTT aigu au sein du groupe d'étude SEE TTP au cours des 18 derniers mois. Certains patients atteints de PTT peuvent être inconscients ou présenter un dysfonctionnement neurologique associé à un PTT aigu, comme des symptômes de personnalité ou de mémoire. Dans ces cas, le consentement sera demandé au représentant légal du patient conformément aux directives de la Conférence internationale sur l'harmonisation (ICH) pour les bonnes pratiques cliniques (GCP).

Compte tenu de l'avantage significatif en termes de rémission, l'augmentation du niveau d'ADAMTS 13 chez les patients atteints de PTT réfractaire aigu et les avantages documentés des patients atteints d'autres troubles induits par les anticorps avec le traitement par le rituximab, le rituximab en conjonction avec le traitement standard - PEX, doivent être étudiés. Il s'agit de réduire davantage la mortalité de 15 à 20 %, en réduisant le nombre de PEX et donc en diminuant l'exposition aux composants sanguins pouvant contenir des protéines mortelles telles que la variante de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (vMCJ). Comme entre 30 et 60 % de rechute avec un nouvel épisode de TTP, un suivi pour déterminer le temps de rechute sera observé et comparé aux témoins historiques. Pendant cette période, les numérations globulaires et les niveaux ADAMTS 13 seront évalués. Nous avons un test spécifique pour déterminer le bénéfice des traitements et des données historiques pour comparer les admissions antérieures de patients qui peuvent être appariées. Le biais du chercheur sera réduit car le temps nécessaire pour une numération plaquettaire spécifique (150 x 10 à la puissance de 9/L) doit être déterminé et enregistré dans le laboratoire de routine de chaque établissement, le nombre de PEX sera enregistré par le médecin du patient infirmière, jusqu'à ce que le nombre de plaquettes soit maintenu au-dessus de 150 x 10 à la puissance 9/L. De plus, il y aura une piste d'audit claire, qui permettra de recouper les données et les enregistrements.

Les enquêteurs connaissent de la littérature et des données recueillies dans le cadre du groupe d'étude SEE TTP, l'épidémiologie du TTP et le taux de mortalité. Avec l'amélioration des techniques de laboratoire, la détection des anticorps contre ADAMTS 13 est améliorée. Comme les anticorps anti-ADAMTS 13 peuvent être détectés dans jusqu'à 90 % des cas, après avoir exclu les causes précipitantes spécifiques, la surveillance des niveaux d'ADAMTS 13 et de l'anticorps ADAMTS 13 peut être effectuée régulièrement dans notre centre de recherche. Conformément au protocole de traitement local du patient pour le PTT, c'est-à-dire PEX et traitement stéroïdien, tous les patients auront un PEX quotidien jusqu'à ce que leur numération plaquettaire soit > 150 X 10 à la puissance de 9/L. Les patients recevront des médicaments pré-Rituximab (Hydrocortison, Piriton et Paracétamol, selon le protocole local), 30 minutes avant la perfusion de Rituximab afin de réduire tout effet secondaire potentiel. Le rituximab sera administré par voie intraveineuse, immédiatement après le PEX. Le PEX doit être suspendu pendant 24 heures après le traitement par Rituximab, si cela est approprié à l'état clinique du patient. Le rituximab sera administré une fois par semaine pendant 4 semaines dans un premier temps. Le premier traitement sera administré dans les 3 premiers jours suivant l'admission, car il est nécessaire d'administrer le Rituximab pendant les heures de bureau et permet aux sites participants d'obtenir les résultats des tests pour vérifier si le patient répond aux critères d'inclusion de l'étude. Si les patients sont suffisamment bien pour sortir avant leur 4e traitement, le traitement sera poursuivi dans leur unité de jour d'hématologie locale. S'il existe encore des preuves d'anticorps anti-ADAMTS 13 et que le niveau d'ADAMTS 13 n'a pas été corrigé/normalisé, jusqu'à un maximum de 4 perfusions supplémentaires de Rituximab seront administrées chaque semaine. Les infirmières surveilleront la tension artérielle, le pouls, la fréquence respiratoire, la température et le niveau de saturation en oxygène du patient toutes les 15 minutes pendant la première heure de perfusion de Rituximab, puis toutes les heures jusqu'à ce que la perfusion soit terminée. Le patient continuera à être surveillé conformément au protocole local.

Les effets secondaires du rituximab sont généralement bénins, tels que des symptômes pseudo-grippaux, une pression artérielle basse, des nausées, des bouffées vasomotrices et des frissons, et, s'ils sont ressentis, surviennent généralement lors de la première perfusion. La prémédication, comme indiqué ci-dessus, sera administrée avant la perfusion de Rituximab. Si des effets secondaires sont ressentis, le débit de la perfusion sera revu, ralenti ou suspendu si nécessaire et une intervention appropriée à l'effet secondaire sera effectuée. L'anaphylaxie est un risque potentiel avec la première dose, mais tous les patients recevront une prémédication appropriée. Les effets indésirables très rares sont plus susceptibles d'être associés à des personnes atteintes d'un lymphome étendu et/ou à la suite de plusieurs années d'utilisation du rituximab dans des essais cliniques, principalement pour une maladie maligne, souvent avec d'autres agents chimiothérapeutiques ainsi qu'une surveillance post-commercialisation.

Tous les patients subiront des tests sanguins hématologiques et biochimiques standard ainsi que leurs niveaux ADAMTS 13 évalués. Des tests sanguins réguliers seront organisés pour les patients sortis de l'hôpital, afin de vérifier leur numération globulaire complète, leurs électrolytes et leurs résultats de fonction hépatique et leur niveau ADAMDTS 13. Les patients TTP seront examinés initialement chaque semaine à leur clinique externe locale après leur sortie et au fil du temps et si leurs résultats sont stables, la période entre les rendez-vous sera allongée.

L'étude a été conçue pour causer le moins de perturbations et d'inconvénients aux patients et à leur norme et à leur traitement/soins. Il est impératif que les patients soient évalués et surveillés en permanence pendant et après le traitement de l'étude. Tout risque potentiel est compensé par (i) une amélioration du délai de rémission, associée à une diminution de la durée du PTT actif et des lésions organiques, (ii) une exposition réduite aux produits plasmatiques et donc du risque de vMCJ et (iii) une meilleure prise en charge du PTT aigu et mortalité de ces patients.

Tous les patients seront examinés dans les cliniques d'hématologie locales ou à la clinique TTP de l'UCLH. Les patients ou leurs représentants légaux seront informés de toute mise à jour des informations TTP en général ou si de nouvelles informations deviennent disponibles sur le traitement/médicament au cours de l'étude ou lors des consultations ambulatoires régulières. L'examen des données en cours sera présenté au groupe d'étude SEE TTP ainsi qu'aux réunions nationales et internationales. Le rapport final sera présenté dans des revues à comité de lecture. Le patient sera également tenu informé de toute publication découlant de l'étude et des copies papier seront mises à la disposition de tous les patients ou de leur plus proche parent/représentant légal.