Rituksimabin käyttö akuutissa tromboottisessa trombosytopeenisessa purppurassa (TTP)

Tämä on Kaakkois-Englannin (SEE) tromboottisen trombosytopenisen purppuran (TTP) tutkimusryhmän monikeskustutkimus, johon osallistuu pääasiassa korkea-asteen keskuksia, joilla on asiantuntemusta TTP:n hoidosta, afereesiyksiköitä ja erikoislääketieteen ammattilaisia. Palaute ja keskustelut TTP-potilaiden kanssa hoidon aikana sekä keskustelu poliklinikalla käyvien kanssa on otettu huomioon tämän tutkimuksen kehittämisessä. Olemme tarkistaneet vertaisarvioiduissa aikakauslehdissä julkaistut TTP-potilaiden hoitoprotokollat ​​ja konsultoineet SEE TTP -tutkimusryhmiä tutkimuksen suunnittelusta. Myös TTP:n hoidosta ja hoidosta perehtyneitä lääketieteen ammattilaisia ​​on kuultu.

Tämä on ei-satunnaistettu vaiheen II toteutettavuustutkimus, jolla arvioidaan (i) lyhentääkö rituksimabi yhdessä PEX:n kanssa akuuttia TTP:tä sairastavien potilaiden remissioaikaa, (ii) TTP-potilaiden kuolleisuutta (arvioituna 3 kuukauden kuluttua esittelystä), (iii) Rituksimabin turvallisuus ja toksisuus yhdessä akuutin TTP:n tavanomaisen hoidon kanssa, (iv) rituksimabin vaikutus B-solujen toimintaan, (v) rituksimabin vaikutus ADAMTS 13 -aktiivisuuteen ja vasta-ainetuotantoon sekä aika uusiutumiseen. Tutkimuksen suunnittelu ja metodologia on suunniteltu erityisesti käsittelemään kysymyksiä, jotka liittyvät rituksimabin käyttöön PEX:n kanssa, jotta TTP-potilaiden hoitoa voitaisiin parantaa edelleen siten, että tavallinen ja paikallinen hoito ja hoito häiritsevät ja haittaavat vähiten TTP-potilaiden kuolleisuuden vähentämiseksi.

Tutkimukseen tarjotaan pääsyä aikuispotilaille (enintään kahdeksassa osallistuvassa Yhdistyneen kuningaskunnan toimipisteessä), joilla on akuutti TTP ja jotka täyttävät tutkimusprotokollan mukaanottokriteerit, jotka laitoskohtaisen johtavan hematologin määrittelee. Haluamme rekrytoida 40 potilasta tähän tutkimukseen, ja vaikka TTP:n ilmaantuvuus on alhainen, sen katsotaan yleensä olevan alidiagnosoitu ja siksi aliarvioitu. 40 potilaan rekrytointi on mahdollista, kun otetaan huomioon akuuttia TTP:tä sairastavien potilaiden määrä SEE TTP -tutkimusryhmässä viimeisen 18 kuukauden aikana. Jotkut TTP-potilaat voivat olla tajuttomia tai heillä voi olla akuuttiin TTP:hen liittyvä neurologinen toimintahäiriö, kuten persoonallisuus- tai muistioireet. Näissä tapauksissa suostumus pyydetään potilaan lailliselta edustajalta kansainvälisen harmonisointikonferenssin (ICH) hyvän kliinisen käytännön (GCP) ohjeiden mukaisesti.

Kun otetaan huomioon merkittävä hyöty remissiossa, ADAMTS 13 -tason kohonnutta tasoa potilailla, joilla on akuutti refraktorinen TTP, ja dokumentoitua hyötyä potilailla, joilla on muita vasta-aineperäisiä sairauksia rituksimabihoidon yhteydessä, rituksimabi yhdessä tavanomaisen hoidon (PEX) kanssa on tutkittava. Tämä vähentää kuolleisuutta entisestään kuin 15-20 %, mikä vähentää PEX:ien määrää ja siten vähentää altistumista veren komponenttituotteille, jotka voivat sisältää kuolemaan johtavia proteiineja, kuten muunnelma Creutzfeldt-Jakob Disease (vCJD). Koska 30–60 %:n uusiutuminen toisella TTP-jaksolla, seurantaa seurataan uusiutumisajan määrittämiseksi ja verrataan historiallisiin kontrolleihin. Tänä aikana veriarvot ja ADAMTS 13 -tasot arvioidaan. Meillä on erityinen määritys hoitojen jälkeisen hyödyn määrittämiseksi ja historialliset tiedot verrataksemme aiempia potilaiden vastaanottoja, joita voidaan verrata. Tutkijan harhaa pienennetään, koska tietyn verihiutaleiden määrän laskemiseen kuluva aika (150 x 10 9/l:n tehoon) on määritettävä ja kirjattava kunkin laitoksen rutiinilaboratoriossa. Potilaan PEX-määrä kirjataan. sairaanhoitaja, jatketaan, kunnes verihiutaleiden määrä pysyy yli 150 x 10 teholla 9/l. Lisäksi tulee olemaan selkeä kirjausketju, jonka avulla tiedot ja tietueet voidaan tarkistaa ristiin.

Tutkijat tietävät kirjallisuudesta ja SEE TTP -tutkimusryhmässä kerätyistä tiedoista TTP:n epidemiologian ja kuolleisuuden. Laboratoriotekniikoiden parantuessa ADAMTS 13:n vasta-aineiden havaitseminen on parantunut. Koska ADAMTS 13:n vasta-aineita voidaan havaita jopa 90 %:ssa tapauksista, kun tietyt saostavat syyt on jätetty pois, ADAMTS 13 -tasoja ja ADAMTS 13 -vasta-ainetta voidaan seurata säännöllisesti tutkimuslaitoksessamme. Potilaan paikallisen TTP-hoitoprotokollan mukaan, ts. PEX- ja steroidihoidolla kaikilla potilailla on päivittäinen PEX, kunnes heidän verihiutaleiden määrä on > 150 x 10 teholla 9/l. Potilaat saavat pre-rituximab-lääkitystä (Hydrocortison, Piriton ja Paracetamol paikallisen protokollan mukaisesti) 30 minuuttia ennen rituksimabi-infuusiota mahdollisten sivuvaikutusten vähentämiseksi. Rituksimabi annetaan laskimoon välittömästi PEX:n jälkeen. PEX on pidätettävä 24 tunnin ajan rituksimabihoidon jälkeen, jos se on potilaan kliinisen tilan kannalta asianmukaista. Rituksimabia annetaan aluksi kerran viikossa 4 viikon ajan. Ensimmäinen hoito annetaan kolmen ensimmäisen vastaanottopäivän aikana, koska rituksimabia on annettava työaikana, ja osallistuvat kohteet voivat saada testitulokset varmistaakseen, täyttääkö potilas tutkimukseen osallistumiskriteerit. Jos potilas on riittävän hyvin kotiutumaan ennen neljättä hoitoa, hoitoa jatketaan heidän paikallisessa hematologian päiväosastossaan. Jos ADAMTS 13:n vasta-aineista on edelleen näyttöä eikä ADAMTS 13 -tasoa ole korjattu/normalisoitu, Rituximab-lisäinfuusio annetaan enintään neljä kertaa viikossa. Sairaanhoitajat seuraavat potilaan verenpainetta, pulssia, hengitystaajuutta, lämpötilaa ja happisaturaatiotasoa 15 minuutin välein rituksimabi-infuusion ensimmäisen tunnin ajan ja sitten tunnin välein, kunnes infuusio on valmis. Potilasta seurataan edelleen paikallisen protokollan mukaisesti.

Rituksimabin sivuvaikutukset ovat yleensä lieviä, kuten flunssan kaltaiset oireet, matala verenpaine, pahoinvointi, punoitus ja jäykkyys, ja jos niitä esiintyy, ne ilmenevät yleensä ensimmäisen infuusion aikana. Esilääkitys yllä mainitulla tavalla annetaan ennen rituksimabi-infuusiota. Jos haittavaikutuksia ilmenee, infuusion nopeutta tarkistetaan, tarvittaessa hidastetaan tai keskeytetään ja annetaan sivuvaikutuksen mukainen toimenpide. Anafylaksia on mahdollinen riski ensimmäisellä annoksella, mutta kaikki potilaat saavat asianmukaisen esilääkityksen. Hyvin harvinaiset sivuvaikutukset liittyvät todennäköisemmin ihmisiin, joilla on laaja lymfoomasairaus ja/tai Rituksimabin useiden vuosien käytön kliinisissä tutkimuksissa, pääasiassa pahanlaatuisten sairauksien hoitoon, usein muiden kemoterapeuttisten aineiden kanssa sekä markkinoille saattamisen jälkeisessä seurannassa.

Kaikille potilaille tehdään normaalit hematologiset ja biokemialliset verikokeet sekä heidän ADAMTS 13 -tasonsa. Sairaalasta kotiutetuille potilaille järjestetään säännöllisiä verikokeita, joissa tarkastetaan täydellinen verenkuva, elektrolyytti- ja maksan toimintatulokset sekä ADAMDTS 13 -taso. TTP-potilaat tarkistetaan aluksi viikoittain paikallisella poliklinikalla kotiutuksen jälkeen ja ajan myötä ja jos tulokset ovat vakaat, käyntien välistä ajanjaksoa pidennetään.

Tutkimus on suunniteltu aiheuttamaan mahdollisimman vähän häiriötä ja hankaluuksia potilaille ja heidän standardilleen sekä hoidolle/hoidolle. On välttämätöntä, että potilaita arvioidaan ja seurataan jatkuvasti tutkimuksen aikana ja sen jälkeen. Kaikki mahdolliset riskit tasoitetaan (i) pidentämällä remissioaikaa, joka liittyy aktiivisen TTP:n ja elinvaurion lyhenemiseen, (ii) alentumalla plasmavalmisteille altistuminen ja siten vCJD:n riskillä ja (iii) parantamalla akuutin TTP:n ja näiden potilaiden kuolleisuutta.

Kaikki potilaat tarkistetaan paikallisilla hematologian klinikoilla tai UCLH:n TTP-klinikalla. Potilaille tai heidän laillisille edustajilleen tiedotetaan TTP-tietojen päivityksestä yleensä tai jos hoidosta/lääkkeestä tulee uutta tietoa tutkimuksen aikana tai säännöllisten avohoitokeskustelujen aikana. Käynnissä olevien tietojen katsaus esitellään SEE TTP -tutkimusryhmässä sekä kansallisissa ja kansainvälisissä kokouksissa. Loppuraportti julkaistaan ​​vertaisarvioiduissa aikakauslehdissä. Potilaalle tiedotetaan myös kaikista tutkimukseen liittyvistä julkaisuista, ja paperikopiot toimitetaan kaikille potilaille tai heidän lähiomaisilleen/laillisille edustajalleen.