Brugen af ​​rituximab til akut trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP)

Dette er multicenterstudie inden for South East England (SEE) Thrombotic Thrombocytopenic Purpura (TTP) studiegruppen, der primært involverer tertiære centre med ekspertise i behandling af TTP, aferese-enheder og speciallæger. Feedback og diskussioner med TTP-patienter under behandlingen og diskussion med dem, der går i ambulatorier, er blevet indarbejdet i udviklingen af ​​denne undersøgelse. Vi har gennemgået behandlingsprotokoller for TTP-patienter publiceret i peer-reviewede tidsskrifter og konsulteret SEE TTP-undersøgelsesgrupper om undersøgelsens design. Læger med ekspertise inden for TTP-behandling og -håndtering er også blevet konsulteret.

Dette er et ikke-randomiseret fase ll-gennemførlighedsstudie for at vurdere (i) hvorvidt Rituximab med PEX nedsætter tiden til remission af patienter med akut TTP, (ii) dødeligheden af ​​TTP-patienter (vurderet 3 måneder fra præsentationen), (iii) Rituximabs sikkerhed og toksicitet i forbindelse med standardbehandling for akut TTP, (iv) effekten af ​​Rituximab på B-cellefunktionen, (v) effekten af ​​Rituximab på ADAMTS 13-aktivitet og antistofproduktion og tid til tilbagefald. Studiets design og metodologi er blevet udtænkt til specifikt at adressere spørgsmål vedrørende brugen af ​​Rituximab med PEX for yderligere at forbedre behandlingen af ​​TTP-patienter med den mindste forstyrrelse og besvær for deres standard- og lokale behandling og pleje for at reducere TTP-patienters dødelighed.

Voksne patienter (på tværs af op til 8 deltagende steder i Storbritannien), der præsenterer akut TTP, og som falder ind under undersøgelsesprotokolens inklusionskriterier, som bestemt af den ledende hæmatolog pr. institution, vil blive tilbudt adgang til undersøgelsen. Vi ønsker at rekruttere 40 patienter til denne undersøgelse, og selvom forekomsten af ​​TTP er lav, anses den generelt for at være underdiagnosticeret og derfor undervurderet. Det er muligt at rekruttere 40 patienter i betragtning af antallet af patienter med akut TTP inden for SEE TTP-undersøgelsesgruppen i løbet af de seneste 18 måneder. Nogle TTP-patienter kan være bevidstløse eller kan have en neurologisk dysfunktion forbundet med akut TTP, såsom personligheds- eller hukommelsessymptomer. I disse tilfælde vil der blive anmodet om samtykke fra patientens juridiske repræsentant i overensstemmelse med International Conference on Harmonization (ICH) vejledning for god klinisk praksis (GCP).

I betragtning af den betydelige fordel i form af remission, skal det øgede niveau af ADAMTS 13-niveau hos patienter med akut refraktær TTP og dokumenteret fordel for patienter med andre antistofdrevne lidelser med Rituximab-behandling, Rituximab i forbindelse med standardterapi - PEX, undersøges. Dette er for at reducere dødeligheden yderligere end de 15-20%, reducere antallet af PEX'er og derfor mindske eksponeringen for blodkomponentprodukter, der kan indeholde dødelige proteiner såsom variant Creutzfeldt-Jakob Disease (vCJD). Da mellem 30-60 % tilbagefald med en yderligere episode af TTP, vil opfølgning for at bestemme tid til tilbagefald blive observeret og sammenlignet med historiske kontroller. I denne periode vil blodtællinger og ADAMTS 13-niveauer blive vurderet. Vi har et specifikt assay til at bestemme fordelen ved behandlinger og historiske data for at sammenligne tidligere patientindlæggelser, der kan matches. Forskerbias vil blive reduceret, da den tid, det tager for en specifik trombocyttal (150 x 10 til 9/L) skal bestemmes og registreres i rutinelaboratoriet i hver institution, antallet af PEX vil blive registreret af patientens sygeplejerske, fortsætter indtil trombocyttallet holdes over 150 x 10 til 9/L. Derudover vil der være et klart revisionsspor, som gør det muligt at krydstjekke data og registreringer.

Forskerne kender fra litteraturen og data indsamlet som en del af SEE TTP-undersøgelsesgruppen, epidemiologien af ​​TTP og dødelighed. Med forbedringen i laboratorieteknikker er der forbedret påvisning af antistoffer mod ADAMTS 13. Da antistoffer mod ADAMTS 13 kan påvises i op til 90 % af tilfældene, efter at have udelukket specifikke udløsende årsager, kan overvågning af ADAMTS 13-niveauer og ADAMTS 13-antistoffet foretages regelmæssigt i vores forskningsfacilitet. I henhold til patientens lokale behandlingsprotokol for TTP, dvs. PEX- og steroidbehandling, vil alle patienter have en daglig PEX, indtil deres blodpladetal er > 150 X 10 til 9/L. Patienter vil modtage præ-Rituximab-medicin (Hydrocortison, Piriton og Paracetamol i henhold til lokal protokol) 30 minutter før Rituximab-infusion for at reducere eventuelle bivirkninger. Rituximab vil blive administreret intravenøst ​​umiddelbart efter PEX. PEX bør tilbageholdes i 24 timer efter Rituximab-behandling, hvis det er relevant for patientens kliniske tilstand. Rituximab gives i første omgang en gang om ugen i 4 uger. Den første behandling vil blive givet inden for de første 3 dage efter indlæggelsen, da der er behov for at administrere Rituximab i arbejdstiden og giver de deltagende steder mulighed for at indhente testresultaterne for at konstatere, om patienten opfylder undersøgelsens inklusionskriterier. Hvis patienterne er raske nok til at blive udskrevet inden deres 4. behandling, fortsættes behandlingen på deres lokale hæmatologiske dagafdeling. Hvis der stadig er tegn på antistoffer mod ADAMTS 13, og ADAMTS 13-niveauet ikke er blevet korrigeret/normaliseret, vil der blive givet op til maksimalt 4 ekstra Rituximab-infusioner ugentligt. Sygeplejersker vil overvåge patientens blodtryk, puls, vejrtrækningsfrekvens, temperatur og iltmætningsniveau hvert 15. minut i den første time af Rituximab-infusion og derefter hver time, indtil infusionen er afsluttet. Patienten vil fortsat blive overvåget i henhold til den lokale protokol.

Bivirkningerne af Rituximab er generelt milde såsom influenzalignende symptomer, lavt blodtryk, kvalme, rødmen og rigor, og hvis de opleves, opstår de normalt under den første infusion. Præmedicinering som nævnt ovenfor vil blive givet før Rituximab-infusion. Hvis der opleves bivirkninger, vil infusionshastigheden blive revideret, bremset eller suspenderet, hvis det er nødvendigt, og der vil blive foretaget en passende intervention i forhold til bivirkningen. Anafylaksi er en potentiel risiko med den første dosis, men alle patienter vil modtage passende præmedicinering. Meget sjældne bivirkninger er mere tilbøjelige til at være forbundet med personer, der har omfattende lymfomsygdomme og/eller som et resultat af flere års brug af Rituximab i kliniske forsøg, primært for ondartet sygdom, ofte med andre kemoterapeutiske midler samt overvågning efter markedsføring.

Alle patienter vil få standard hæmatologiske og biokemiske blodprøver samt deres ADAMTS 13-niveauer vurderet. Der vil blive arrangeret regelmæssige blodprøver for patienter, der udskrives fra hospitalet, for at kontrollere deres fulde blodtal, elektrolytter og leverfunktionsresultater og ADAMDTS 13-niveau. TTP-patienter vil i første omgang blive gennemgået ugentligt på deres lokale ambulatorium efter udskrivelse og efterhånden som tiden går, og hvis deres resultater er stabile, vil perioden mellem aftalerne blive forlænget.

Undersøgelsen er designet til at forårsage mindst mulig forstyrrelse og gener for patienter og deres standard og behandling/pleje. Det er bydende nødvendigt, at patienterne løbende vurderes og overvåges under og efter undersøgelsesbehandlingen. Enhver potentiel risiko opvejes af (i) at forbedre tiden til remission, forbundet med en reduceret tid med aktiv TTP og organskade, (ii) reduceret eksponering for plasmaprodukter og dermed risikoen for vCJD og (iii) forbedret håndtering af akut TTP og disse patienters dødelighed.

Alle patienter vil blive gennemgået på lokale hæmatologiske klinikker eller TTP-klinikken ved UCLH. Patienter eller deres juridiske repræsentanter vil blive informeret eller enhver opdatering af TTP-information generelt, eller hvis nye oplysninger bliver tilgængelige om behandlingen/lægemidlet under undersøgelsen eller under regelmæssige ambulante konsultationer. Gennemgang af igangværende data vil blive præsenteret på SEE TTP-studiegruppen samt nationale og internationale møder. Den endelige rapport vil blive præsenteret i peer-reviewede tidsskrifter. Patienten vil også blive holdt orienteret om alle publikationer, der udspringer af undersøgelsen, og papirkopier vil blive gjort tilgængelige for alle patienter eller deres nærmeste pårørende/juridisk repræsentant.