A rituximab alkalmazása akut thromboticus thrombocytopeniás purpurában (TTP)

Ez a Délkelet-Anglia (SEE) Thromboticus Thrombocytopeniás purpura (TTP) vizsgálati csoportjának többközpontú vizsgálata, amely elsősorban a TTP kezelésében jártas felsőfokú központokat, aferézis egységeket és speciális egészségügyi szakembereket foglal magában. A kezelés során a TTP-betegekkel folytatott visszajelzéseket és megbeszéléseket, valamint a járóbeteg-klinikákra látogatókkal folytatott megbeszéléseket beépítették e tanulmány kidolgozásába. Áttekintettük a TTP-betegek kezelési protokolljait, amelyeket szakértői folyóiratokban tettek közzé, és konzultáltunk a SEE TTP vizsgálati csoportokkal a vizsgálat tervéről. A TTP kezelésében és kezelésében jártas egészségügyi szakemberekkel is konzultáltak.

Ez egy nem randomizált, 1. fázisú megvalósíthatósági tanulmány annak felmérésére, hogy (i) a rituximab PEX-szel csökkenti-e az akut TTP-ben szenvedő betegek remissziójának idejét, (ii) a TTP-betegek mortalitását (a bemutatástól számított 3 hónap elteltével értékelték), (iii) a rituximab biztonságossága és toxicitása az akut TTP standard terápiájával együtt, (iv) a Rituximab hatása a B-sejtek működésére, (v) a Rituximab hatása az ADAMTS 13 aktivitásra és az antitest-termelésre, valamint a visszaesésig eltelt idő. A vizsgálati terv és módszertan úgy lett kialakítva, hogy kifejezetten a Rituximab PEX-szel történő alkalmazásával kapcsolatos kérdéseket kezelje, hogy tovább javítsa a TTP-s betegek kezelését a szokásos és helyi kezelésükhöz és ellátásukhoz képest a legkevesebb zavar és kellemetlenség mellett, hogy csökkentse a TTP-betegek mortalitását.

Felnőtt betegek (legfeljebb 8 részt vevő egyesült királyságbeli helyszínen), akik akut TTP-vel jelentkeznek, és megfelelnek a vizsgálati protokollba való bevonási kritériumoknak, amelyeket a vezető hematológus konzultáns intézményenként határoz meg, felkínálják a részvételt a vizsgálatban. 40 beteget szeretnénk bevonni ebbe a vizsgálatba, és bár a TTP előfordulási gyakorisága alacsony, általában aluldiagnosztizáltnak tekintik, ezért alulbecsülik. A SEE TTP vizsgálati csoportban az elmúlt 18 hónapban akut TTP-vel rendelkező betegek számát tekintve 40 beteg felvétele elérhető. Egyes TTP-betegek eszméletlenek lehetnek, vagy az akut TTP-vel összefüggő neurológiai diszfunkciók, például személyiség- vagy memóriatünetek lehetnek. Ezekben az esetekben a beteg jogi képviselőjének beleegyezését kell kérni a Nemzetközi Harmonizációs Konferencia (ICH) jó klinikai gyakorlatra vonatkozó útmutatója (GCP) szerint.

Tekintettel a remisszió szempontjából jelentős előnyökre, meg kell vizsgálni az ADAMTS 13 szint emelkedett szintjét akut refrakter TTP-ben szenvedő betegeknél, valamint a Rituximab-kezelés, a rituximab standard terápiával – PEX-tel kombinált – egyéb antitest-vezérelt rendellenességeiben szenvedő betegek dokumentált előnyeit. Ez a mortalitás további 15-20%-os csökkentését szolgálja, csökkentve a PEX-ek számát, és ezáltal csökkentve a végzetes fehérjéket, például a Creutzfeldt-Jakob-kórt (vCJD) tartalmazó vérkomponens-termékeknek való kitettséget. Mivel egy további TTP-epizód esetén 30-60%-os relapszus fordul elő, a visszaesés idejét nyomon követik, és összehasonlítják a korábbi kontrollokkal. Ebben az időszakban a vérképet és az ADAMTS 13 szintet értékelik. Van egy speciális vizsgálatunk a kezelések utáni előnyök meghatározására, valamint a korábbi betegek korábbi felvételeinek összehasonlítása, amelyek összehasonlíthatók. A kutatói elfogultság csökkenni fog, mivel az egyes intézmények rutinlaboratóriumában meg kell határozni és rögzíteni kell egy adott vérlemezkeszint-számláláshoz szükséges időt (150 x 10 9/l erejéig), a PEX számát pedig a beteg kezelőorvosa rögzíti. ápolónő, addig folytatva, amíg a vérlemezkeszám 150 x 10 felett nem marad 9/l erejéig. Ezenkívül egyértelmű ellenőrzési nyomvonal lesz, amely lehetővé teszi az adatok és rekordok keresztellenőrzését.

A kutatók a szakirodalomból és a SEE TTP vizsgálati csoport részeként gyűjtött adatokból ismerik a TTP epidemiológiáját és a halálozási arányt. A laboratóriumi technikák fejlődésével javult az ADAMTS 13 elleni antitestek kimutatása. Mivel az ADAMTS 13 elleni antitestek az esetek 90%-ában kimutathatók, speciális kiváltó okok kizárásával, ezért kutatóintézetünkben rendszeresen elvégezhető az ADAMTS 13 szint és az ADAMTS 13 antitest monitorozása. A páciens TTP helyi kezelési protokollja szerint, azaz PEX és szteroid kezelés esetén minden beteg napi PEX-et kap, amíg a vérlemezkeszáma > 150 x 10 9/l erejéig. A betegek 30 perccel a Rituximab infúzió beadása előtt pre-rituximab gyógyszert kapnak (Hydrocortison, Piriton és Paracetamol, a helyi protokoll szerint), hogy csökkentsék a lehetséges mellékhatásokat. A rituximabot intravénásan kell beadni, közvetlenül a PEX után. A PEX-kezelést a rituximab-kezelést követően 24 óráig fel kell függeszteni, ha ez a beteg klinikai állapotának megfelelő. A rituximabot először hetente egyszer adják 4 héten keresztül. Az első kezelést a felvételt követő első 3 napon belül adják meg, mivel a Rituximabot munkaidőben kell beadni, és lehetővé teszi a részt vevő helyszínek számára, hogy megszerezzék a vizsgálati eredményeket, hogy megbizonyosodjanak arról, hogy a beteg megfelel-e a vizsgálati kritériumoknak. Ha a betegek elég jól vannak ahhoz, hogy a 4. kezelés előtt elbocsátsák, a kezelést a helyi hematológiai nappali osztályon folytatják. Ha továbbra is vannak bizonyítékok az ADAMTS 13 elleni antitestekre, és az ADAMTS 13 szintet nem korrigálták/normalizálták, hetente legfeljebb 4 további Rituximab infúziót adnak be. Az ápolónők a Rituximab infúzió első órájában 15 percenként, majd az infúzió befejezéséig óránként ellenőrzik a páciens vérnyomását, pulzusát, légzési gyakoriságát, hőmérsékletét és oxigéntelítettségi szintjét. A pácienst továbbra is megfigyelik a helyi protokoll szerint.

A Rituximab mellékhatásai általában enyhék, például influenzaszerű tünetek, alacsony vérnyomás, hányinger, kipirulás és merevség, és ha tapasztalják, általában az első infúzió során jelentkeznek. A fent említett előgyógyszerezést a Rituximab infúzió előtt kell elvégezni. Ha bármilyen mellékhatást észlel, az infúzió sebességét felülvizsgálják, szükség esetén lelassítják vagy felfüggesztik, és a mellékhatásnak megfelelő beavatkozást kell végezni. Az anafilaxia potenciális kockázatot jelent az első adagnál, de minden beteg megfelelő előgyógyszerezésben részesül. A nagyon ritka mellékhatások nagyobb valószínűséggel társulnak olyan betegekkel, akik kiterjedt limfómás betegségben szenvednek és/vagy a Rituximab több éves klinikai vizsgálatok során történő alkalmazása következtében, elsősorban rosszindulatú betegségek esetén, gyakran más kemoterápiás szerekkel, valamint a forgalomba hozatalt követő felügyelettel.

Minden betegnél standard hematológiai és biokémiai vérvizsgálatot végeznek, valamint mérik az ADAMTS 13 szintjét. A kórházból hazaengedett betegeknél rendszeres vérvizsgálatot végeznek, hogy ellenőrizzék teljes vérképüket, elektrolit- és májműködési eredményeiket, valamint az ADAMDTS 13 szintjét. A TTP-betegek kezdetben hetente kerülnek felülvizsgálatra a helyi járóbeteg-klinikájukon a hazabocsátást követően, és az idő múlásával, és ha az eredmények stabilak, a rendelések közötti időszak meghosszabbodik.

A vizsgálatot úgy alakították ki, hogy a legkevesebb fennakadást és kényelmetlenséget okozza a betegeknek, valamint standardjaiknak és kezelésüknek/gondozásuknak. Elengedhetetlen, hogy a betegeket folyamatosan értékeljék és monitorozzák a vizsgálati kezelés alatt és után. Bármilyen potenciális kockázatot ellensúlyoz (i) a remisszióig eltelt idő javulása, ami az aktív TTP és a szervkárosodás lerövidülésével jár, (ii) a plazmatermékek expozíciójának csökkentése, és ezáltal a vCJD kockázata, valamint (iii) az akut TTP jobb kezelése és ezeknek a betegeknek a mortalitása.

Minden beteget felülvizsgálnak a helyi hematológiai klinikákon vagy az UCLH TTP klinikáján. A betegek vagy törvényes képviselőik tájékoztatást kapnak a TTP-információkról általában, vagy ha új információ válik elérhetővé a kezelésről/gyógyszerről a vizsgálat vagy a rendszeres ambuláns konzultációk során. A folyamatban lévő adatok áttekintése a SEE TTP tanulmányi csoportjában, valamint nemzeti és nemzetközi találkozókon kerül bemutatásra. A zárójelentést lektorált folyóiratokban fogják bemutatni. A pácienst folyamatosan tájékoztatják a tanulmányból származó publikációkról, és a nyomtatott példányokat minden beteg vagy legközelebbi hozzátartozója/jogi képviselője rendelkezésére bocsátják.