Bruken av rituximab ved akutt trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP)

Dette er multisenterstudie innenfor studiegruppen South East England (SEE) Thrombotic Thrombocytopenic Purpura (TTP), som primært involverer tertiære sentre med ekspertise på behandling av TTP, afereseenheter og spesialist i medisinske fag. Tilbakemelding og diskusjoner med TTP-pasienter under behandling og diskusjon med de som går på poliklinikk har blitt innarbeidet i utviklingen av denne studien. Vi har gjennomgått behandlingsprotokoller for TTP-pasienter publisert i fagfellevurderte tidsskrifter og konsultert SEE TTP-studiegrupper om studiedesignet. Medisinsk fagpersonell med ekspertise innen TTP-behandling og -behandling har også blitt konsultert.

Dette er en ikke-randomisert fase ll-gjennomførbarhetsstudie for å vurdere (i) om Rituximab med PEX reduserer tiden til remisjon av pasienter med akutt TTP, (ii) dødeligheten til TTP-pasienter (vurdert 3 måneder fra presentasjon), (iii) sikkerheten og toksisiteten til Rituximab i forbindelse med standardbehandling for akutt TTP, (iv) effekten av Rituximab på B-cellefunksjon, (v) effekten av Rituximab på ADAMTS 13-aktivitet og antistoffproduksjon og tid til tilbakefall. Studiedesignet og metodikken er utviklet for å spesifikt adressere spørsmål angående bruk av Rituximab med PEX for ytterligere å forbedre behandlingen av TTP-pasienter med minst mulig forstyrrelse og ulempe for deres standard og lokale behandling og omsorg for å redusere TTP-pasientdødeligheten.

Voksne pasienter (på opptil 8 deltakende steder i Storbritannia) som har akutt TTP og som faller innenfor studieprotokollens inklusjonskriterier, som bestemt av den ledende hematologen per institusjon, vil bli tilbudt å delta i studien. Vi ønsker å rekruttere 40 pasienter til denne studien, og selv om forekomsten av TTP er lav, anses den generelt for å være underdiagnostisert og derfor undervurdert. Å rekruttere 40 pasienter er oppnåelig med tanke på antall pasienter som har hatt akutt TTP i SEE TTP-studiegruppen i løpet av de siste 18 månedene. Noen TTP-pasienter kan være bevisstløse eller kan ha en nevrologisk dysfunksjon assosiert med akutt TTP, for eksempel personlighet eller hukommelsessymptomer. I disse tilfellene vil det bli bedt om samtykke fra pasientens juridiske representant i samsvar med International Conference on Harmonization (ICH) veiledning for god klinisk praksis (GCP).

Gitt den betydelige fordelen når det gjelder remisjon, skal det økte nivået av ADAMTS 13-nivå hos pasienter med akutt refraktær TTP og dokumentert nytte av pasienter med andre antistoffdrevne lidelser med Rituximab-behandling, Rituximab i forbindelse med standardbehandling – PEX, undersøkes. Dette er for å redusere dødeligheten ytterligere enn 15-20%, redusere antall PEX-er og dermed redusere eksponeringen for blodkomponentprodukter som kan inneholde dødelige proteiner som variant Creutzfeldt-Jakob Disease (vCJD). Ettersom mellom 30-60 % tilbakefall med en ytterligere episode av TTP, vil oppfølging for å bestemme tid til tilbakefall bli observert og sammenlignet med historiske kontroller. I løpet av denne perioden vil blodtellinger og ADAMTS 13-nivåer bli vurdert. Vi har en spesifikk analyse for å bestemme fordelen etter behandlinger og historiske data for å sammenligne tidligere pasientinnleggelser som kan matches. Forskerbias vil bli redusert ettersom tiden det tar for et spesifikt antall blodplater (150 x 10 til 9/L) må bestemmes og registreres i rutinelaboratoriet i hver institusjon, antall PEX vil bli registrert av pasientens sykepleier, fortsetter til blodplateantallet holdes over 150 x 10 til 9/L. I tillegg vil det være et tydelig revisjonsspor, som gjør det mulig å krysssjekke data og poster.

Etterforskerne kjenner fra litteraturen og data samlet inn som en del av SEE TTP-studiegruppen, epidemiologien til TTP og dødelighet. Med forbedringen i laboratorieteknikker er det forbedret deteksjon av antistoffer mot ADAMTS 13. Siden antistoffer mot ADAMTS 13 kan påvises i opptil 90 % av tilfellene, etter å ha ekskludert spesifikke utløsende årsaker, kan overvåking av ADAMTS 13-nivåer og ADAMTS 13-antistoffet gjøres regelmessig i vårt forskningsanlegg. I henhold til pasientens lokale behandlingsprotokoll for TTP, dvs. PEX- og steroidbehandling vil alle pasienter ha en daglig PEX inntil antall blodplater er > 150 X 10 opp til 9/L. Pasienter vil motta pre-Rituximab-medisiner (Hydrocortison, Piriton og Paracetamol, i henhold til lokal protokoll), 30 minutter før Rituximab-infusjon for å redusere eventuelle bivirkninger. Rituximab vil bli administrert intravenøst ​​umiddelbart etter PEX. PEX bør holdes tilbake i 24 timer etter Rituximab-behandling, hvis det er hensiktsmessig for pasientens kliniske tilstand. Rituximab gis i første omgang en gang i uken i 4 uker. Den første behandlingen vil bli gitt innen de første 3 dagene etter innleggelsen, da det er behov for å administrere Rituximab i arbeidstiden og lar deltakende steder innhente testresultatene for å fastslå om pasienten oppfyller studiens inklusjonskriterier. Dersom pasientene er friske nok til å skrives ut før 4. behandling, vil behandlingen fortsette i deres lokale hematologiske dagenhet. Hvis det fortsatt er tegn på antistoffer mot ADAMTS 13 og ADAMTS 13-nivået ikke er korrigert/normalisert, vil opptil maksimalt 4 ekstra Rituximab-infusjoner gis ukentlig. Sykepleiere vil overvåke pasientens blodtrykk, puls, pustefrekvens, temperatur og oksygenmetningsnivå hvert 15. minutt den første timen av Rituximab-infusjonen og deretter hver time til infusjonen er fullført. Pasienten vil fortsette å bli overvåket i henhold til den lokale protokollen.

Bivirkningene av Rituximab er generelt milde som influensalignende symptomer, lavt blodtrykk, kvalme, rødme og strenghet, og hvis de oppleves, oppstår de vanligvis under den første infusjonen. Premedisinering som nevnt ovenfor vil bli gitt før Rituximab infusjon. Hvis noen bivirkninger oppleves, vil infusjonshastigheten bli vurdert, bremset eller suspendert om nødvendig, og intervensjon som er egnet for bivirkningen vil bli gitt. Anafylaksi er en potensiell risiko med den første dosen, men alle pasienter vil få passende premedisinering. Svært sjeldne bivirkninger er mer sannsynlig å være assosiert med personer som har omfattende lymfomsykdom og/eller som et resultat av flere års bruk av Rituximab i kliniske studier, primært for ondartet sykdom, ofte med andre kjemoterapeutiske midler samt overvåking etter markedsføring.

Alle pasienter vil ha standard hematologiske og biokjemiske blodprøver i tillegg til å få vurdert deres ADAMTS 13-nivåer. Det vil bli arrangert regelmessige blodprøver for pasienter som skrives ut fra sykehus, for å sjekke deres fulle blodtelling, elektrolytter og leverfunksjonsresultater og ADAMDTS 13-nivå. TTP-pasienter vil først gjennomgås ukentlig på deres lokale poliklinikk etter utskrivning og etter hvert som tiden går, og hvis resultatene er stabile, vil perioden mellom avtalene bli forlenget.

Studien er designet for å forårsake minst mulig forstyrrelse og ulempe for pasienter og deres standard og behandling/omsorg. Det er viktig at pasienter kontinuerlig vurderes og overvåkes under og etter studiebehandling. Enhver potensiell risiko oppveies av (i) forbedret tid til remisjon, assosiert med redusert tid med aktiv TTP og organskade, (ii) redusert eksponering for plasmaprodukter og dermed risikoen for vCJD og (iii) forbedret behandling av akutt TTP og dødeligheten til disse pasientene.

Alle pasienter vil bli gjennomgått i lokale hematologiske klinikker eller TTP-klinikken ved UCLH. Pasienter eller deres juridiske representanter vil bli informert eller oppdatering av TTP-informasjon generelt eller hvis ny informasjon blir tilgjengelig om behandlingen/legemidlet under studien eller under vanlige polikliniske konsultasjoner. Gjennomgang av pågående data vil bli presentert på SEE TTP-studiegruppen samt nasjonale og internasjonale møter. Sluttrapporten vil bli presentert i fagfellevurderte tidsskrifter. Pasienten vil også bli holdt informert om alle publikasjoner som oppstår fra studien, og papirkopier vil bli gjort tilgjengelig for alle pasienter eller deres pårørende/rettslige representant.