Zastosowanie rytuksymabu w ostrej zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP)

Jest to badanie wieloośrodkowe w ramach grupy badawczej południowo-wschodniej Anglii (SEE) zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP), obejmujące głównie ośrodki szkolnictwa wyższego posiadające doświadczenie w leczeniu TTP, jednostki wykonujące aferezę i specjalistów medycyny. Informacje zwrotne i dyskusje z pacjentami z TTP podczas leczenia oraz dyskusje z osobami uczęszczającymi do poradni ambulatoryjnych zostały uwzględnione w opracowaniu tego badania. Dokonaliśmy przeglądu protokołów leczenia pacjentów z TTP opublikowanych w recenzowanych czasopismach i skonsultowaliśmy się z grupami badawczymi SEE TTP w sprawie projektu badania. Skonsultowano się również z personelem medycznym posiadającym doświadczenie w leczeniu i leczeniu TTP.

Jest to nierandomizowane studium wykonalności fazy II mające na celu ocenę (i) czy rytuksymab z PEX skraca czas do remisji u pacjentów z ostrym TTP, (ii) śmiertelność pacjentów z TTP (ocenianą po 3 miesiącach od zgłoszenia), (iii) bezpieczeństwo i toksyczność rytuksymabu w połączeniu ze standardową terapią ostrego TTP, (iv) wpływ rytuksymabu na funkcję limfocytów B, (v) wpływ rytuksymabu na aktywność ADAMTS 13 i wytwarzanie przeciwciał oraz czas do nawrotu. Projekt badania i metodologię opracowano tak, aby w szczególności odpowiedzieć na pytania dotyczące stosowania rytuksymabu z PEX w celu dalszej poprawy leczenia pacjentów z TTP przy jak najmniejszych zakłóceniach i niedogodnościach w ich standardowym i miejscowym leczeniu oraz opiece, aby zmniejszyć śmiertelność pacjentów z TTP.

Dorośli pacjenci (w maksymalnie 8 uczestniczących ośrodkach w Wielkiej Brytanii) z ostrym TTP i spełniający kryteria włączenia do protokołu badania, określone przez głównego konsultanta hematologa w danej instytucji, zostaną zaoferowani do udziału w badaniu. Chcemy zrekrutować 40 pacjentów do tego badania i chociaż częstość występowania TTP jest niska, ogólnie uważa się, że jest niedodiagnozowana, a zatem niedoszacowana. Rekrutacja 40 pacjentów jest możliwa, biorąc pod uwagę liczbę pacjentów z ostrym TTP w grupie badanej SEE TTP w ciągu ostatnich 18 miesięcy. Niektórzy pacjenci z TTP mogą być nieprzytomni lub mogą mieć dysfunkcje neurologiczne związane z ostrym TTP, takie jak objawy osobowości lub pamięci. W takich przypadkach wymagana będzie zgoda przedstawiciela prawnego pacjenta zgodnie z wytycznymi Międzynarodowej Konferencji ds. Harmonizacji (ICH) dotyczącymi dobrej praktyki klinicznej (GCP).

Biorąc pod uwagę istotną korzyść w zakresie remisji, podwyższonego poziomu ADAMTS 13 u pacjentów z ostrym opornym na leczenie TTP oraz udokumentowaną korzyść pacjentów z innymi zaburzeniami napędzanymi przeciwciałami z terapią rytuksymabem, rytuksymabem w połączeniu ze standardową terapią - PEX, należy zbadać. Ma to na celu dalsze zmniejszenie śmiertelności niż 15-20%, zmniejszenie liczby PEX, a tym samym zmniejszenie narażenia na produkty będące składnikami krwi, które mogą zawierać śmiertelne białka, takie jak odmiana choroby Creutzfeldta-Jakoba (vCJD). W przypadku 30-60% nawrotów z kolejnym epizodem TTP, obserwacja w celu określenia czasu do nawrotu będzie obserwowana i porównywana z historycznymi kontrolami. W tym okresie zostanie oceniona morfologia krwi i poziom ADAMTS 13. Dysponujemy specjalnym testem do określania korzyści wynikających z leczenia oraz danymi historycznymi w celu porównania wcześniejszych przyjęć pacjentów, które można dopasować. Stronniczość badacza zostanie zmniejszona, ponieważ czas potrzebny do zliczenia określonego poziomu płytek krwi (150 x 10 do potęgi 9/l) musi zostać określony i odnotowany w rutynowym laboratorium w każdej instytucji, liczba PEX zostanie zarejestrowana przez pacjenta pielęgniarkę, kontynuując, aż liczba płytek krwi utrzyma się powyżej 150 x 10 do potęgi 9/L. Ponadto dostępna będzie przejrzysta ścieżka audytu, która umożliwi kontrolę krzyżową danych i zapisów.

Badacze znają z literatury i danych zebranych w ramach grupy badawczej SEE TTP epidemiologię TTP i śmiertelność. Wraz z ulepszeniem technik laboratoryjnych poprawiono wykrywanie przeciwciał przeciwko ADAMTS 13. Ponieważ przeciwciała przeciwko ADAMTS 13 można wykryć nawet w 90% przypadków, po wykluczeniu konkretnych przyczyn wywołujących, monitorowanie poziomu ADAMTS 13 i przeciwciała ADAMTS 13 może być wykonywane regularnie w naszej placówce badawczej. Zgodnie z lokalnym protokołem leczenia pacjenta dla TTP, tj. PEX i leczenie sterydami, wszyscy pacjenci będą mieli codziennie PEX, aż liczba płytek krwi wyniesie > 150 X 10 do potęgi 9/L. Pacjenci otrzymają lek przed rytuksymabem (hydrokortyzon, piriton i paracetamol, zgodnie z lokalnym protokołem) 30 minut przed infuzją rytuksymabu w celu zmniejszenia potencjalnych skutków ubocznych. Rytuksymab zostanie podany dożylnie, bezpośrednio po PEX. PEX należy wstrzymać na 24 godziny po leczeniu rytuksymabem, jeśli jest to właściwe dla stanu klinicznego pacjenta. W pierwszej kolejności rytuksymab będzie podawany raz w tygodniu przez 4 tygodnie. Pierwsza terapia zostanie podana w ciągu pierwszych 3 dni od przyjęcia, ponieważ istnieje potrzeba podania rytuksymabu w godzinach pracy gabinetu i umożliwia uczestniczącym placówkom uzyskanie wyników badań w celu ustalenia, czy pacjent spełnia kryteria włączenia do badania. Jeśli stan pacjentów jest wystarczająco dobry, aby zostać wypisanym przed 4. zabiegiem, leczenie będzie kontynuowane w lokalnym oddziale dziennym hematologii. Jeśli nadal istnieją dowody na obecność przeciwciał przeciwko ADAMTS 13, a poziom ADAMTS 13 nie został skorygowany/znormalizowany, co tydzień będą podawane maksymalnie 4 dodatkowe infuzje rytuksymabu. Pielęgniarki będą monitorować ciśnienie krwi, tętno, częstość oddechów, temperaturę i poziom nasycenia tlenem pacjenta co 15 minut przez pierwszą godzinę wlewu rytuksymabu, a następnie co godzinę, aż do zakończenia wlewu. Pacjent będzie nadal monitorowany zgodnie z lokalnym protokołem.

Działania niepożądane rytuksymabu są na ogół łagodne, takie jak objawy grypopodobne, niskie ciśnienie krwi, nudności, uderzenia gorąca i sztywność, a jeśli wystąpią, zwykle występują podczas pierwszego wlewu. Premedykacja, jak wspomniano powyżej, zostanie podana przed infuzją rytuksymabu. Jeśli wystąpią jakiekolwiek działania niepożądane, szybkość wlewu zostanie zweryfikowana, w razie potrzeby zmniejszona lub wstrzymana i zostanie podjęta interwencja odpowiednia do działania niepożądanego. Anafilaksja jest potencjalnym ryzykiem związanym z pierwszą dawką, ale wszyscy pacjenci otrzymają odpowiednią premedykację. Bardzo rzadkie działania niepożądane są częściej związane z osobami z rozległą chorobą chłoniakową i/lub w wyniku kilkuletniego stosowania rytuksymabu w badaniach klinicznych, głównie w leczeniu choroby nowotworowej, często z innymi chemioterapeutykami, a także obserwacji po wprowadzeniu do obrotu.

Wszyscy pacjenci zostaną poddani standardowym badaniom hematologicznym i biochemicznym krwi, a także ocenie poziomu ADAMTS 13. U pacjentów wypisywanych ze szpitala będą przeprowadzane regularne badania krwi w celu sprawdzenia pełnej morfologii krwi, elektrolitów i wyników czynności wątroby oraz poziomu ADAMDTS 13. Pacjenci z TTP będą początkowo poddawani przeglądowi co tydzień w lokalnej ambulatorium po wypisaniu ze szpitala, aw miarę upływu czasu i jeśli ich wyniki będą stabilne, okres między wizytami zostanie wydłużony.

Badanie zostało zaprojektowane tak, aby powodować jak najmniejsze zakłócenia i niedogodności dla pacjentów oraz ich standardu i leczenia/opieki. Konieczne jest ciągłe ocenianie i monitorowanie pacjentów w trakcie leczenia i po jego zakończeniu. Każde potencjalne ryzyko jest równoważone przez (i) skrócenie czasu do remisji, związane ze skróceniem czasu aktywnego TTP i uszkodzenia narządów, (ii) zmniejszoną ekspozycję na produkty osocza, a tym samym ryzyko vCJD oraz (iii) lepsze zarządzanie ostrym TTP i śmiertelność tych pacjentów.

Wszyscy pacjenci zostaną przebadani w lokalnych klinikach hematologicznych lub w poradni TTP na UCLH. Pacjenci lub ich przedstawiciele prawni będą informowani ogólnie lub o wszelkich aktualizacjach informacji dotyczących TTP lub jeśli pojawią się nowe informacje na temat leczenia/leku w trakcie badania lub podczas regularnych konsultacji ambulatoryjnych. Przegląd bieżących danych będzie prezentowany na grupie badawczej SEE TTP oraz na spotkaniach krajowych i międzynarodowych. Raport końcowy zostanie przedstawiony w recenzowanych czasopismach. Pacjent będzie również informowany o wszelkich publikacjach wynikających z badania, a kopie drukowane zostaną udostępnione wszystkim pacjentom lub ich najbliższym krewnym/przedstawicielom prawnym.