乳がんのVEGF早期画像検査

試験の目的

主な目的 目的は、89Zr-ベバシズマブをトレーサーとして使用した VEGF PET イメージングが早期乳がん検出に使用できることを示す実現可能性調査を実施することです。

副次的な目的 副次的な目的は、陽性リンパ節を検出できるかどうかです。

エンドポイント

• 主要エンドポイントは、2 cm 未満の原発性乳房腫瘍における 89Zr-ベバシズマブ トレーサーの取り込みです。
• 副次評価項目は、腋窩リンパ節における 89Zr-ベバシズマブ トレーサーの取り込みです。

患者選択基準

インクルージョン

• -乳房切除術または乳腺腫瘤摘出術のいずれかによる手術介入を受ける予定の乳房腫瘍のサイズが直径2cm未満の患者（マンモグラフィ、超音波またはMRIなどの従来の画像技術によって決定される）。
• 組織学的に証明された乳がん
• 年齢 > 18 歳。
• WHOパフォーマンスステータス0-2（付録Bを参照）
• 署名された書面によるインフォームド コンセント (治験審査委員会 [IRB]/独立倫理委員会 [IEC] によって承認された) は、研究固有のスクリーニング手順の前に取得されます。
• プロトコルに準拠できます。

除外

• -プロトコルの遵守または結果の解釈に影響を与える可能性のあるその他の侵襲性悪性腫瘍または状態。
• 妊娠中または授乳中の女性。 生殖器が無傷の閉経前の女性、および閉経後 2 年未満の女性については、妊娠検査陰性の文書が入手可能でなければなりません。
• -関与する領域での以前の放射線療法。
• -研究開始前28日以内の大手術。
• -臨床的に重要な心血管疾患。
• 免疫グロブリンに対する以前のアレルギー反応または免疫グロブリンアレルギー。

試験デザイン すべての患者は、トレーサー注射後 4 日目に 89Zr-ベバシズマブ PET スキャンを術前に受けます (スケジュールについてはセクション 16 を参照してください)。 腫瘍における 89Zr-ベバシズマブの取り込みが定量化されます。 結果は融合され、標準的な画像技術、標準的な腫瘍組織学、および VEGF 染色を含む血管新生の特定の腫瘍染色と比較されます。 感度と特異性は、従来のイメージングと比較されます。

研究評価

89Zr-ベバシズマブ PETイメージング

ベバシズマブの放射性標識 結合およびモノクローナル抗体の放射性標識は、基本的に Verel et al (15) によって説明されているように行われ、精製に関してわずかな調整のみが行われます。 要するに、FTP-N-sucDf-Fe (オランダ、アムステルダムの VU 大学医療センターから提供されたもの) を 10:1 のモル比で mAb に結合させました。 その後、Fe(III) を過剰の EDTA (Calbiochem, San Diego, California, USA) により 35°C で 30 分間除去し、抗体を限外ろ過 (Vivaspin-2 Centrifugal Concentrator、フィルター 30 kDa、Sartorius、Gottingen) により精製します。 、ドイツ）。 この精製された抗体は、-80°Cで保存するか、すぐに放射性標識に使用します。 コンジュゲートされた抗体は、89Zr-シュウ酸塩 (100-1000 MBq/mg mAb、VU 大学医療センター、アムステルダム、オランダから親切に提供)、0.9% NaCl (Braun Melsungen AG、オス、オランダ)、2M Na2CO3 ( OPG Farma、ユトレヒト、オランダ) および 0.5M HEPES バッファー (Sigma-Aldrich、Zwijndrecht、オランダ)。 60分後、放射性標識抗体を限外濾過Vivaspin-2遠心濃縮器、フィルター30 kDa、Sartorius、ゲッティンゲン、ドイツ)で精製し、0.9% NaCl/ゲンチジン酸(5 mg/ml、Merck Schuchardt OHG、Hohenbrunn、ドイツ)で希釈する。 . 89Zr 同位体の物理的 t ½ は 78 時間です。 89Zr-ベバシズマブの放射化学的純度は 95% を超え、ヒト血清中での優れた長期安定性 (> 1 週間) を備えています。 抱合および放射性標識は、病院の薬剤師の責任の下、GMP 条件下で核医学および分子イメージング部門の放射性医薬品施設で行われます。 89Zr-ベバシズマブに関するより詳細な情報は、治験薬医薬品ドシエ (IMPD; 付録 C) に記載されています。

PET イメージング 患者は、0 日目に 37 MBq の 89Zr-ベバシズマブ (タンパク質用量 5 mg) を静脈内注射されます。その後、89Zr-ベバシズマブの注射の 4 日後に画像が作成されます (タイムテーブルについては、セクション 16 を参照してください)。 イメージングには、シーメンスの PET/CT カメラが使用されます。 記録は、胸部下部から首まで 3D モードで、約 2 つのベッドポジションで実行されます。 核医学および分子イメージング部門は、ISO-NEN-9001 規格に従って認定されています。 ダイナミック スキャンの標準操作手順は、すべての PET スキャンに使用されます。 PET カメラの実際の操作とスキャン取得は、核医学検査技師によって行われます。 最終的な画像解析は、核医学の専門家によって行われます。 89Zr-ベバシズマブ分布は、視覚的および定量的にスコア付けされます。

大多数の患者は、原発腫瘍の外科的治療中に腋窩の病期分類のためにセンチネルリンパ節検出も受けます。 センチネルノードの手順では、99mテクネチウム標識ナノコロイドが使用されます。 89Zr-ベバシズマブと 99mTc-ナノコロイド投与の間の予想時間は約 2 週間です。 その時までに、89Zr 放射性標識の 7 つの半減期エピソードが過ぎ、その信号は無視できるようになります。 したがって、放射性標識シグナルの干渉は予想されません。

放射線量・安全性 陽電子放出同位元素の使用は、電離放射線への被ばくを意味します。 放射線の潜在的な危険性のため、健康なボランティアの被ばくに関するガイドラインは、国際委員会のガイドラインに言及している「Besluit Stralingsbescherming (BS 2000), artikel 64 - en Nota van Toelichting (Staatsblad 2001, 397)」で指定されています。放射線防護（ICRP）について。 抗体ベバシズマブの動態はトラスツズマブの動態にほぼ匹敵するため、89Zr 標識ベバシズマブの放射線量は 89Zr-トラスツズマブの放射線量と同じ範囲にあると予想されます。

89Zr-トラスツズマブスキャン中の「標準的な女性」への放射線量を推定するために、以前の 111In-トラスツズマブ平面イメージングから入手可能な速度論的データが使用されました。 これは、111In の半減期が 89Zr の半減期と同じオーダーであるため可能であり、したがって、89Zr 線量測定にも関連する期間にわたってトレーサーの動態を追跡することができます。 168 時間にわたる 4 回の連続した平面スキャンからなる一連のスキャンを使用して、核種の半減期の差を調整して、主要な線源器官と全身の滞留時間を計算しました。 これらの滞留時間は、MIRD スキームを使用して実効放射線量を計算する OLINDA プログラムに入力されました。 最終的な推定値は、5 人の異なる患者の結果を平均して求められ、37 MBq の注入線量に対して 18 mSv が得られました。 現在のプロトコルでは、これにより、女性の場合は 19.5 mSv (男性の場合は 16.5 mSv) の放射線量 (低線量 CT の減衰補正を含む) が発生します。 ICRP 62 によると、この放射線量はカテゴリー III (中程度のリスク) に分類されます。

腫瘍染色 術後腫瘍標本の標準的な評価に加えて、VEGF、平均血管密度 (MVD) の CD34 染色、血管成熟の SMA、低酸素症の HIF-1alpha、VEGF 受容体など、VEGF 経路関連タンパク質の特異的染色が行われます。 、最新の科学的洞察による増殖または他の関連する染色のためのKi 67。

臨床評価、臨床検査、フォローアップ

開始前

• 身体検査
• WHOパフォーマンススコア（付録Bを参照）
• 乳房の従来の画像検査（マンモグラフィー、超音波または MRI）
• 悪性乳房病変の組織学的確認
• 内および除外基準の評価
• 署名済みの書面によるインフォームド コンセント

評価基準

PET スキャン PET スキャンは、臨床情報と腫瘍の位置について盲検化された核医学医によって評価されます。 PETデータは、従来の画像データと関連付けられます。 最終的な術後の病理学的評価は、PET データに関連付けられます。

腫瘍染色 VEGF関連の腫瘍染色の評価は、病理学者と協力して実施され、臨床情報について盲検化されます。

統計上の考慮事項

この実現可能性調査では、89Zr-ベバシズマブ-PET スキャンの感度を証明して乳癌病変を検出し、VEGF イメージングを使用して良性病変と前悪性/悪性病変を良好に区別するという最終的な将来の目標を正当化するという高い要求を仮定します。 . 89Zr-ベバシズマブ-PETスキャンで腫瘍を検出するための非常に高い感度に対する要求は、99%以下の感度を必要とします。

5% のタイプ 1 エラー (片側アルファ 5%) と 10% のベータ (~90% のべき乗) の停止規則、および 0.01 の偽陰性率の外部参照値を使用します。代替 0.10。 2 つの境界による停止規則の広範な説明は、付録 C に含まれています。

現在の研究では、要件は p0=0.01 です。 p1=0.10、 アルファ(ルール)=0.05、 ベータ(ルール)=0.10 そしてアルファ（無駄）= 0.05。 正確に計算すると、これは alpha(n)=0.1364 になります。 ベータ(N)=0.055 および alpha(futile,n)=0.6431、患者の最大数は 47 です。 真の故障率が 0.01 の場合、上限を超える確率は 0.049 です。真の故障率が 0.10 の場合、この確率は 0.903 です。 許容できる失敗の最大値を表す上限は、最初の 35 人の患者で 1 人、合計 47 人の患者で 2 人です。 最初の 31 人の患者で障害が観察されない場合、停止ルールによる監視を停止できます (無益なテストのため)。

治験責任医師の認定手続き

患者を治療する専門医またはその研究看護師は、患者の登録にサインアップできます。

患者登録

この研究に患者を入力するには、勤務時間中にデータ管理者に連絡する必要があります。

University Medical Center Groningen Department of Medical Oncology 電話: 050-3612053 またはページ番号 77045 登録時に適格性が確認されます。

適格性を判断するには、次の情報を提供する必要があります。

• イニシャル
• 生年月日
• WHO パフォーマンス スコア
• 署名済みの書面によるインフォームド コンセント
• 手術予定日（わかっている場合）

データ収集のフォームと手順

データは、紙の症例記録フォーム (CRF) で収集されます。 CRF が収集され、データは Access データベースに匿名で入力されます。

被験者の識別 患者のデータは名前のないコードで保存されるため、匿名性が保証されます。

インフォームドコンセント すべての患者は、研究の目的、考えられる有害事象、患者がさらされる手順と考えられる危険、および治療割り当てのメカニズムについて通知されます。 彼らは、患者データの厳密な機密保持について通知されますが、彼らの医療記録は、担当医師以外の権限を与えられた個人によって試験目的でレビューされる可能性があることを通知されます. 患者のインフォームド コンセント ステートメントの例は、このプロトコルの付録として示されています。

UMCG の倫理委員会は、調査開始前に現地のインフォームド コンセント文書を検証します。

参加は任意であり、患者はいつでもプロトコルへの参加を拒否できることが強調されます。 これにより、患者のその後のケアが損なわれることはありません。 研究に登録または無作為化される前に、研究に含まれるすべての患者について文書化されたインフォームドコンセントを取得する必要があります。 これは、国および地域の規制要件に従って行う必要があります。

インフォームド コンセントの手順は、グッド クリニカル プラクティスに関する ICH ガイドラインに準拠する必要があります。 これは、「書面によるインフォームド コンセント フォームには、患者または法的に認められた患者の代理人が署名し、個人的に日付を記入する必要がある」ことを意味します。