유방암에 대한 VEGF 조기 영상

재판의 목적

1차 목표 목표는 추적자로 89Zr-bevacizumab을 사용하는 VEGF PET 이미징이 조기 유방암 발견에 사용될 수 있음을 보여주는 타당성 연구를 수행하는 것입니다.

2차 목표 2차 목표는 양성 림프절을 감지할 수 있는지 여부입니다.

끝점

• 1차 종료점은 2cm 미만의 1차 유방 종양에서 89Zr-베바시주맙 추적자 섭취입니다.
• 2차 종점은 겨드랑이 림프절에서 89Zr-bevacizumab 추적자 섭취입니다.

환자 선택 기준

포함

• 유방 절제술 또는 유방 절제술을 통해 수술적 개입을 받을 예정인 유방 종양 크기 < 2 cm(기존 영상 기술: 유방 조영술, 초음파 또는 MRI로 결정)를 가진 환자.
• 조직학적으로 입증된 유방암
• 나이 > 18세.
• WHO 수행 상태 0-2(참조: 부록 B)
• 연구 특정 선별 절차 이전에 획득한 서명된 서면 동의서(기관 검토 위원회[IRB]/독립 윤리 위원회[IEC]의 승인).
• 프로토콜을 준수할 수 있습니다.

제외

• 프로토콜 준수 또는 결과 해석에 영향을 미칠 수 있는 기타 침습성 악성 종양 또는 상태.
• 임산부 또는 수유부. 생식 기관이 온전한 폐경 전 여성과 폐경 후 2년 미만인 여성의 경우 음성 임신 테스트에 대한 문서가 제공되어야 합니다.
• 관련 부위에 대한 사전 방사선 치료.
• 연구 시작 전 28일 이내의 대수술.
• 임상적으로 중요한 심혈관 질환.
• 면역글로불린 또는 면역글로불린 알레르기에 대한 사전 알레르기 반응.

시험 설계 모든 환자는 추적자 주입 후 4일차에 수술 전 89Zr-베바시주맙 PET 스캔을 받게 됩니다(시간표는 섹션 16 참조). 종양에서 89Zr-베바시주맙의 흡수가 정량화될 것이다. 결과는 융합되어 표준 이미징 기술 및 표준 종양 조직학뿐만 아니라 VEGF 염색을 포함한 혈관 신생을 위한 특정 종양 염색과 비교됩니다. 민감도와 특이도는 기존 이미징과 비교됩니다.

연구 평가

89Zr-베바시주맙 PET 이미징

베바시주맙의 방사성 표지화 단클론 항체의 접합 및 방사성 표지화는 본질적으로 Verel 등(15)이 설명한 대로 수행되며 정제와 관련하여 약간만 조정됩니다. 요컨대: FTP-N-sucDf-Fe(네덜란드 암스테르담에 있는 VU 대학 의료 센터에서 제공)를 mAb에 10:1 몰비로 접합했습니다. 이어서 Fe(III)를 35°C에서 30분 동안 과량의 EDTA(Calbiochem, San Diego, California, USA)로 제거하고 항체를 한외여과(Vivaspin-2 Centrifugal Concentrator, 필터 30kDa, Sartorius, Göttingen)로 정제합니다. , 독일). 이 정제된 항체는 -80°C에 보관하거나 방사성 표지에 즉시 사용됩니다. 컨쥬게이션된 항체는 89Zr-옥살레이트(100-1000 MBq/mg mAb, VU University Medical Center, Amsterdam, The Netherlands에서 제공), 0.9% NaCl(Braun Melsungen AG, Oss, The Netherlands), 2M Na2CO3( OPG Farma, Utrecht, The Netherlands) 및 0.5M HEPES 버퍼(Sigma-Aldrich, Zwijndrecht, The Netherlands). 60분 후, 방사성 표지된 항체를 한외여과 Vivaspin-2 원심 농축기, 필터 30kDa, Sartorius, Göttingen, Germany)로 정제하고 0.9% NaCl/gentisic acid(5mg/ml, Merck Schuchardt OHG, Hohenbrunn, Germany)로 희석합니다. . 89Zr 동위 원소의 물리적 t ½은 78시간입니다. 89Zr-베바시주맙은 방사화학적 순도 >95%와 인간 혈청에서 우수한 장기 안정성(> 1주)을 가집니다. 접합 및 방사성표지는 병원 약사의 책임 하에 GMP 조건 하에 핵의학 및 분자영상학과의 방사선약학 시설에서 수행됩니다. 89Zr-베바시주맙에 대한 더 자세한 정보는 시험용 의약품 문서(IMPD; 부록 C)에서 찾을 수 있습니다.

PET 이미징 환자는 0일에 37MBq 89Zr-베바시주맙(단백질 용량 5mg)을 정맥 주사합니다. 그 후, 89Zr-베바시주맙 주사 4일 후 이미지를 만듭니다(시간표는 섹션 16 참조). 이미징을 위해 Siemens PET/CT 카메라가 사용됩니다. 녹음은 약 2개의 침상 위치에서 흉부 하부에서 목까지 3D 모드로 수행됩니다. 핵 의학 및 분자 이미징 부서는 ISO-NEN-9001 표준에 따라 인증되었습니다. 동적 스캐닝을 위한 표준 작동 절차는 모든 PET 스캔에 사용됩니다. PET 카메라의 실제 작동 및 스캔 획득은 핵의학 기사가 수행합니다. 최종 이미지 분석은 핵의학 전문의가 수행합니다. 89Zr-베바시주맙 분포는 시각적 및 정량적으로 채점될 것입니다.

대부분의 환자는 또한 원발성 종양의 외과적 치료 동안 겨드랑이의 병기를 결정하기 위해 전초림프절 검출을 받게 됩니다. 센티넬 노드 시술을 위해 99mTechnetium 라벨이 붙은 나노콜로이드가 사용됩니다. 89Zr-베바시주맙과 99mTc-나노콜로이드 투여 사이의 예상 시간은 약 2주입니다. 그때까지 89Zr 방사성 표지의 7번의 반감기 에피소드가 지나고 그 신호는 무시할 수 있을 것입니다. 따라서 방사성 표지 신호의 간섭이 예상되지 않습니다.

방사선량/안전성 양전자 방출 동위원소의 사용은 이온화 방사선에 노출되는 것을 의미합니다. 방사선의 잠재적 위험 때문에 건강한 지원자의 피폭에 대한 지침은 "Besluit Stralingsbescherming (BS 2000), artikel 64 - en Nota van Toelichting (Staatsblad 2001, 397)"에 명시되어 있으며 이는 국제 위원회의 지침을 참조합니다. 방사선방호(ICRP). 항체 베바시주맙의 동역학은 트라스투주맙과 거의 비슷하기 때문에 89Zr 표지 베바시주맙의 방사선 선량은 89Zr-트라스투주맙과 같은 범위에 있을 것으로 예상된다.

89Zr-트라스투주맙 스캐닝 동안 '표준 여성'에 대한 방사선량을 추정하기 위해, 이전의 111In-트라스투주맙 평면 영상으로부터 이용 가능한 동역학 데이터를 사용하였다. 이것은 111In의 반감기가 89Zr과 같은 크기이기 때문에 가능하며 따라서 89Zr 선량 측정과 관련된 기간 동안 추적자 동역학을 추적할 수 있습니다. 168시간 동안 4회 연속 평면 스캔으로 구성된 스캔 시리즈를 사용하여 핵종 반감기의 차이를 조정하여 주요 소스 기관과 전신의 체류 시간을 계산했습니다. 이러한 체류 시간은 MIRD 체계를 사용하여 유효 방사선량을 계산하는 OLINDA 프로그램에 입력되었습니다. 최종 추정치는 37MBq의 주사 선량에 대해 18mSv를 산출하는 5명의 다른 환자의 결과를 평균화하여 찾았습니다. 현재 프로토콜에서 이것은 여성의 경우 19.5mSv(남성의 경우 16.5mSv)의 방사선량(저선량 CT에 대한 감쇠 보정 포함)이 됩니다. ICRP 62에 따르면 이 방사선량은 범주 III(보통 위험)에 속합니다.

종양 염색 수술 후 종양 표본의 표준 평가 외에도 VEGF, 평균 혈관 밀도(MVD)에 대한 CD34 염색, 혈관 성숙에 대한 SMA, 저산소증에 대한 HIF-1알파, VEGF 수용체를 포함하여 VEGF 경로 관련 단백질에 대한 특정 염색이 수행됩니다. , 가장 최신의 과학적 통찰력에 따른 증식 또는 기타 관련 염색에 대한 Ki 67.

임상 평가, 실험실 테스트, 후속 조치

시작하기 전에

• 신체 검사
• WHO 성과 점수(부록 B 참조)
• 기존 유방 촬영(유방조영술, 초음파 또는 MRI)
• 악성 유방 병변의 조직학적 확인
• 포함 및 제외 기준 평가
• 서명된 서면 동의서

평가기준

PET 스캔 PET 스캔은 임상 정보와 종양 위치에 대해 눈이 먼 핵의학 의사가 평가합니다. PET 데이터는 기존 영상 데이터와 상관 관계가 있습니다. 최종 수술 후 병리학적 평가는 PET 데이터와 관련됩니다.

종양 염색 VEGF 관련 종양 염색의 평가는 임상 정보에 대해 눈이 먼 병리학자와 협력하여 수행됩니다.

통계적 고려 사항

이 타당성 연구에서 우리는 VEGF 이미징을 사용하여 양성 병변과 전악성/악성 병변 사이의 좋은 식별을 얻기 위한 우리의 최종 목표를 정당화하기 위해 유방암 병변을 감지하기 위한 89Zr-bevacizumab-PET 스캔의 민감도를 증명하기 위한 높은 요구를 가정할 것입니다. . 89Zr-베바시주맙-PET 스캐닝으로 종양을 검출하기 위한 매우 높은 감도에 대한 요구는 99%보다 나쁘지 않은 감도를 요구합니다.

제1종 오류가 5%(단측 알파 5%)이고 베타가 10%(~90%의 검정력)인 중지 규칙과 위음성 비율이 0.01인 외부 참조 값을 사용하여 다음과 같이 할 것입니다. 대안 0.10. 두 개의 경계가 있는 중지 규칙에 대한 자세한 설명은 부록 C에 포함되어 있습니다.

본 연구에서 요구사항은 p0=0.01, p1=0.10, 알파(규칙)=0.05, 베타(규칙)=0.10 및 알파(쓸모 없음)=0.05. 정확한 계산 후 결과는 alpha(n)=0.1364, 베타(N)=0.055 및 alpha(futile,n)=0.6431, 최대 환자 수는 47입니다. 실제 실패율이 0.01인 경우 상위 경계를 통과할 확률은 0.049입니다. 실제 실패율이 0.10인 경우 이 확률은 0.903입니다. 허용 가능한 실패의 최대값을 나타내는 상한은 처음 35명의 환자 내에서 1이고 총 47명의 환자 수까지 2입니다. 중지 규칙을 사용한 모니터링은 처음 31명의 환자 내에서 관찰된 실패가 없으면 중지될 수 있습니다(쓸모 없는 테스트로 인해).

조사자 승인 절차

환자를 치료할 전문의 또는 연구간호사는 환자를 등록할 수 있습니다.

환자 등록

이 연구에 환자를 입력하려면 근무 시간 중에 데이터 관리자에게 다음 주소로 연락해야 합니다.

University Medical Center Groningen Department of Medical Oncology 전화: 050-3612053 또는 페이지 nr 77045 등록 시 자격 여부를 확인합니다.

적격성을 결정하려면 다음 정보를 제공해야 합니다.

• 머리 글자
• 생일
• WHO 성능 점수
• 서명된 서면 동의서
• 예정된 수술 날짜(알고 있는 경우)

데이터 수집을 위한 양식 및 절차

데이터는 종이 사례 기록 양식(CRF)으로 수집됩니다. CRF가 수집되고 데이터가 Access 데이터베이스에 익명으로 입력됩니다.

피험자 식별 환자 데이터는 익명성을 보장하는 이름 없는 코드로 저장됩니다.

정보에 입각한 동의 모든 환자에게 연구 목적, 가능한 부작용, 환자가 노출될 절차 및 가능한 위험, 치료 할당 메커니즘에 대한 정보를 제공합니다. 그들은 환자 데이터의 엄격한 기밀 유지에 대해 통지를 받지만 그들의 의료 기록은 치료 의사가 아닌 승인된 개인이 시험 목적으로 검토할 수 있습니다. 환자 사전 동의 진술의 예는 이 프로토콜의 부록으로 제공됩니다.

UMCG의 윤리 위원회는 연구가 시작되기 전에 현지 정보에 입각한 동의 문서의 유효성을 검사합니다.

참여는 자발적이며 환자는 원할 때마다 프로토콜에 대한 추가 참여를 거부할 수 있음을 강조합니다. 이것은 환자의 후속 치료를 방해하지 않습니다. 연구에 등록되거나 무작위 배정되기 전에 연구에 포함된 모든 환자에 대해 문서화된 사전 동의를 얻어야 합니다. 이는 국가 및 지역 규정 요구 사항에 따라 수행되어야 합니다.

정보에 입각한 동의 절차는 Good Clinical Practice에 대한 ICH 지침을 준수해야 합니다. 이것은 "서면 동의서는 환자 또는 환자의 법적으로 허용되는 대리인이 서명하고 개인적으로 날짜를 기입해야 함"을 의미합니다.