肝移植を受ける患者におけるCNIフリーの「ボトム」アップ免疫抑制 (BUILT_01)

MELD 以前の時代に肝移植 (LT) 後に慢性腎不全を発症するリスクは、5 年後に約 20% であり、CNI の使用と死亡リスクの 4 倍の増加に関連していました。 腎機能に影響を与える末期肝疾患 (肝腎症候群 [HRS]) に関連する移植前の要因に加えて、移植後早期の腎障害に関連する主要な危険因子があります。ステージ肝疾患、血液製剤の必要性、肝同種移植片機能障害、HCV 感染およびカルシニューリン阻害剤 (CNI) の毒性 (1-8)。 2006 年 12 月に Eurotransplant 地域で MELD ベースの割り当てシステムが導入されたことにより、クレアチニンが肝移植の重要な要素となったため、肝移植 (LT) の前および時点で腎機能障害を有する肝移植レシピエントの割合が増加しました。肝臓同種移植片の割り当て（9）。 最近の 2 つの出版物からのデータは、eGFR ≤ 60ml/min の移植前腎障害の発生率を示しています。約50%。 腎機能障害と MELD スコアが 24 以上である場合、および LT 前に腎代替療法が必要な場合は、LT 後の転帰が著しく不利になります (10,11)。 この特定の患者グループ (LT 時の腎機能障害および MELD スコア ≥ 25) における追加の問題は、感染性合併症を発症するリスクが高いことです (12)。 研究によると、全患者のほぼ 85% に早期感染症が存在し、移植後の早期死亡の最も一般的な原因になることが示されています。 特に、肝移植患者の感染症の 3 分の 2 は、移植後最初の 3 か月以内に発生し、重症感染症の割合は非常に高く (67%) あります (13,14)。 一般に、感染に伴う炎症反応は免疫抑制剤によって損なわれます。 この乱れた規制は、広範囲の通常の感染症および日和見感染症の感受性を高めます(15)。 したがって、lab-MELD スコアが高い患者は、移植後の最初の数日から数週間は、SIRS (全身性炎症反応症候群) のような状態にある間、かなり少量の免疫抑制 (IS) 薬を必要とするはずです (16 、17)。 Regensburg では、LT の時点または LT 後 1 日目に腎障害 (クレアチニンが 1.5 g/dL 以上および/または eGFR が 50 ml/分以下) の 30 人の患者の集団が、いずれかの標準薬で治療されました。 CNI + MMF + バシリキシマブ + ステロイド (対照群; グループ 2) または MMF + バシリキシマブ + ステロイドからなる CNI を含まないプロトコル (治療群; グループ 1)。 ベースラインの腎機能は同様でした: 血清クレアチニン (SCr) 中央値 1.8 mg/dL (1.5 ～ 4.0 mg/dL) (グループ A) vs. 2.4 mg/dL (1.5 ～ 4.0 mg/dL) (グループ B) [p=0.24 ]。 レトロスペクティブな症例対照研究の結果は、腎代替療法の累積必要量がグループ B で有意に低かったことを示しています (p=0.032)。 15 人の患者のうち 10 人が、30 日を超えて追加の免疫抑制 (4 つの CNI と 6 つの mTOR 阻害剤) を受けました。 6 か月目 (1.3 mg/dL 対 1.1 mg/dL) および 12 か月目 (1.6 mg/dL 対 1.2 mg/dL) までに、グループ B の患者はグループ A よりも有意に優れた SCr (および eGFR) 値を示しました (p=0.006) ）。 BPAR の発生率は同程度でしたが、肺合併症はグループ A の方が高く、ICU 滞在期間が有意に長くなりました (9 対 21 日; p=0.04)。 研究者らは、この集団から、LT前の腎障害のある重症患者におけるCNIフリーの「ボトムアップ」免疫抑制は実行可能であり、転帰を改善するための革新的なアプローチである可能性があると結論付けました(18)。 これらの初期の調査結果に基づいて、研究者は、既存の腎障害を伴う LT を受けている患者における CNI を使用しない de novo「ボトムアップ」免疫抑制の安全性と有効性を調査するために、非制御の 2 段階の前向きパイロット試験を開始しました (PATRON07 研究、臨床試験.政府識別子: NCT00604357) (19). このパイロット試験の最初のステップでは、バシリキシマブ 20 mg i.v. 0日目と4日目、およびセンター固有のステロイド。シロリムスは、LT の少なくとも 10 日後にレジメンに導入されました。 主要評価項目は、安全性と有効性の早期検出器として、移植後 30 日での生検で証明されたステロイド耐性の急性拒絶反応の発生率でした。 最初の 9 人の患者の分析により、セクション 2.1 で要約されたレトロスペクティブ分析での調査結果が確認されました。 生検で急性拒絶反応が確認されたのは 1 回だけでした。 同種移植片を失った患者はおらず、LT 後 1 年以内に死亡した患者はいなかった。 腎機能は、ベースラインから 30 日後、移植後 3 か月および 6 か月まで有意に改善しました (p=0.004)。 3 か月と 6 か月の時点で、全患者の 72% がまだ CNI に感染していませんでした。 観察されたすべての副作用は、mTOR阻害剤による治療で予想されたものでした。 ベースラインでの検査室 MELD スコアの中央値は 29 (範囲: 10 から 40) で、初期のカルノフスキー指数は 20 (範囲: 10 から 80) でしたが、患者は非常に迅速に回復し、カルノフスキー指数は 60 (範囲: 20 ～ 80) は 30 日目、80 日目 (範囲: 50 ～ 100) は LT 後 3 か月です。 これらの所見は、急性拒絶反応、移植片喪失、および死亡のリスクを増加させることなく、CNI を含まない de novo「ボトムアップ」IS の実現可能性を示していますが、長期の独立した危険因子として、短期および長期の腎機能に有益な影響を与えます。 LT後の死亡率。