Wolna od CNI immunosupresja „od dołu” u pacjentów poddawanych przeszczepowi wątroby (BUILT_01)

Ryzyko rozwoju przewlekłej niewydolności nerek po przeszczepieniu wątroby (LT) w erze przed MELD wynosiło około 20% po 5 latach, co wiązało się ze stosowaniem CNI i 4-krotnie zwiększonym ryzykiem śmiertelności. Poza czynnikami występującymi przed przeszczepem związanymi ze schyłkową niewydolnością wątroby, które wpływają na czynność nerek (zespół wątrobowo-nerkowy [HRS]), istnieją główne czynniki ryzyka związane z wczesnym zaburzeniem czynności nerek po przeszczepie: istniejąca wcześniej cukrzyca, czas na liście oczekujących z końcem stadium choroby wątroby, zapotrzebowanie na produkty krwiopochodne, dysfunkcja alloprzeszczepu wątroby, zakażenie HCV i toksyczność inhibitorów kalcyneuryny (CNI) (1-8). Wprowadzenie systemu alokacji opartego na MELD w obszarze Eurotransplant w grudniu 2006 roku doprowadziło do wzrostu odsetka biorców wątroby z dysfunkcją nerek przed i w trakcie przeszczepu wątroby (LT), ponieważ kreatynina stała się kluczowym składnikiem dla przydział alloprzeszczepów wątroby (9). Dane z 2 ostatnich publikacji wskazują na częstość występowania zaburzeń czynności nerek przed przeszczepem z eGFR ≤ 60 ml/min. około 50%. Niewydolność nerek i wynik MELD ≥ 24, a także konieczność leczenia nerkozastępczego przed LT skutkują znacząco niekorzystnym wynikiem po LT (10,11). Dodatkowym problemem w tej specyficznej grupie pacjentów (zaburzona czynność nerek w czasie LT i MELD-score ≥ 25) jest duże ryzyko rozwoju powikłań infekcyjnych (12). Badania wskazują, że wczesne infekcje występują u prawie 85% wszystkich pacjentów i stają się najczęstszą przyczyną śmierci we wczesnym okresie po przeszczepie. Warto zauważyć, że dwie trzecie infekcji u pacjentów po przeszczepie wątroby występuje w ciągu pierwszych 3 miesięcy po przeszczepie, przy bardzo wysokim odsetku (67%) ciężkich infekcji (13,14). Ogólnie rzecz biorąc, odpowiedź zapalna związana z infekcją jest osłabiona przez leki immunosupresyjne. Ta zaburzona regulacja zwiększa podatność na szeroki zakres infekcji normalnych i oportunistycznych (15). Dlatego hipotetycznie pacjenci z wysokimi wynikami laboratoryjnymi MELD powinni wymagać raczej małej dawki leków immunosupresyjnych (IS) w ciągu pierwszych dni lub tygodni po przeszczepie, gdy znajdują się w stanie podobnym do SIRS (zespół ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej) (16). ,17). W Regensburgu grupę 30 pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (kreatynina 1,5 g/dl lub więcej i/lub eGFR 50 ml/min lub mniej) w punkcie czasowym LT lub w 1. dniu po LT leczono standardowymi CNI + MMF + bazyliksymab + steroidy (ramię kontrolne; grupa 2) lub z protokołem bez CNI składającym się z MMF + bazyliksymab + steroidy (ramię leczenia; grupa 1). Wyjściowa czynność nerek była podobna: mediana kreatyniny w surowicy (SCr) 1,8 mg/dl (1,5 do 4,0 mg/dl) (grupa A) vs. 2,4 mg/dl (1,5 do 4,0 mg/dl) (grupa B) [p=0,24 ]. Wyniki naszego retrospektywnego badania kliniczno-kontrolnego pokazują, że skumulowane zapotrzebowanie na terapię nerkozastępczą było istotnie niższe w grupie B (p=0,032). Dziesięciu z 15 pacjentów otrzymało dodatkową immunosupresję (4 CNI i 6 inhibitorów mTOR) po 30 dniu. Do 6. miesiąca (1,3 mg/dl vs. 1,1 mg/dl) i 12. miesiąca (1,6 mg/dl vs. 1,2 mg/dl) pacjenci z grupy B wykazywali znacznie lepsze wartości SCr (i eGFR) niż grupa A (p=0,006 ). Wskaźniki BPAR były podobne, ale powikłania płucne były wyższe w grupie A, co skutkowało znamiennie dłuższym pobytem na OIT (9 vs. 21 dni; p=0,04). Badacze wywnioskowali z tego kolektywu, że immunosupresja „oddolna” bez CNI u ciężko chorych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek przed LT jest możliwa i może być innowacyjnym podejściem do poprawy wyników (18). Na podstawie tych wstępnych ustaleń badacze rozpoczęli prospektywne, niekontrolowane, dwuetapowe badanie pilotażowe w celu zbadania bezpieczeństwa i skuteczności „oddolnej” immunosupresji de novo bez CNI u pacjentów poddawanych LT z istniejącymi zaburzeniami czynności nerek (badanie PATRON07, badania kliniczne. identyfikator rządowy: NCT00604357) (19). W pierwszym etapie tego badania pilotażowego dziewięciu pacjentów leczono MMF 2x1 g i.v./dzień, w tym terapię indukcyjną bazyliksymabem 20 mg i.v. w dniach 0 i 4 oraz sterydy specyficzne dla ośrodka; sirolimus został wprowadzony do schematu co najmniej 10 dni po LT. Pierwszorzędowym punktem końcowym była częstość ostrych odrzutów potwierdzonych biopsją steroidoopornych po 30 dniach od przeszczepu, jako wczesny wskaźnik bezpieczeństwa i skuteczności. Analiza pierwszych dziewięciu pacjentów potwierdziła nasze ustalenia z analizy retrospektywnej podsumowanej w części 2.1. Wystąpiło tylko jedno ostre odrzucenie potwierdzone biopsją. Żaden pacjent nie stracił alloprzeszczepu i żaden pacjent nie zmarł w ciągu jednego roku po LT. Czynność nerek poprawiła się istotnie od wartości wyjściowej do 30 dni oraz do 3 i 6 miesięcy po przeszczepie (p=0,004). Po 3 i 6 miesiącach 72% wszystkich pacjentów nadal było wolnych od CNI. Wszystkie obserwowane działania niepożądane były oczekiwane w przypadku leczenia inhibitorami mTOR. Chociaż mediana wyniku MELD w laboratorium na początku badania wynosiła 29 (zakres: od 10 do 40), a początkowy wskaźnik Karnowskiego wynosił 20 (zakres: 20 do 80) w dniu 30 i 80 (zakres: 50 do 100) w 3 miesiące po LT. Odkrycia te wskazują na wykonalność „oddolnego” IS bez CNI bez zwiększonego ryzyka ostrego odrzucenia, utraty przeszczepu i śmiertelności, ale z korzystnym wpływem na krótko- i długoterminową czynność nerek jako niezależny czynnik ryzyka dla długoterminowej śmiertelność terminowa po LT.