Imunossupressão "Bottom"-up livre de CNI em pacientes submetidos a transplante hepático (BUILT_01)

O risco de desenvolver insuficiência renal crônica após transplante hepático (TH) na era pré-MELD era de aproximadamente 20% após 5 anos, associado ao uso de CNI e risco de mortalidade 4 vezes maior. Além dos fatores pré-transplante associados à doença hepática terminal que influenciam a função renal (síndrome hepatorrenal [SHR]), existem os principais fatores de risco associados à insuficiência renal precoce pós-transplante: diabetes mellitus preexistente, tempo em lista de espera com estágio da doença hepática, necessidade de hemoderivados, disfunção do aloenxerto hepático, infecção pelo HCV e toxicidade dos inibidores da calcineurina (CNI) (1-8). A introdução do sistema de alocação baseado em MELD na área Eurotransplant em dezembro de 2006 levou a um aumento da proporção de receptores de transplante de fígado com disfunção renal antes e no momento do transplante de fígado (TH), uma vez que a creatinina tornou-se um componente chave para o alocação de aloenxertos hepáticos (9). Dados de 2 publicações recentes indicam uma incidência de insuficiência renal pré-transplante com eGFR ≤ 60ml/min. de aproximadamente 50%. A insuficiência renal e os escores MELD ≥ 24, bem como a necessidade de terapia renal substitutiva antes do TH, resultam em um resultado significativamente desfavorável após o TH (10,11). Um problema adicional neste grupo específico de pacientes (função renal prejudicada no momento dos escores LT e MELD ≥ 25), é um alto risco de desenvolver complicações infecciosas (12). Estudos indicam que infecções precoces estão presentes em quase 85% de todos os pacientes e se tornam a causa mais comum de morte logo após o transplante. Notavelmente, dois terços das infecções em pacientes com transplante de fígado ocorrem nos primeiros 3 meses após o transplante, com uma porcentagem muito alta (67%) de infecções graves (13,14). Em geral, a resposta inflamatória associada à infecção é prejudicada por drogas imunossupressoras. Essa regulação perturbada aumenta a suscetibilidade para uma ampla gama de infecções normais e oportunistas (15). Portanto, pacientes com altas pontuações de MELD de laboratório hipoteticamente devem requerer uma quantidade bastante baixa de drogas imunossupressoras (IS) durante os primeiros dias a semanas após o transplante, enquanto eles estão em um estado de SIRS (síndrome de resposta inflamatória sistêmica) (16 ,17). Em Regensburg, um grupo de 30 pacientes com insuficiência renal (creatinina de 1,5 g/dL ou superior e/ou eGFR de 50 ml/min ou inferior) no momento da LT, ou no dia 1 após a LT, foi tratado com qualquer padrão CNI + MMF + basiliximab + esteroides (braço de controle; grupo 2) ou com um protocolo livre de CNI consistindo em MMF + basiliximab + esteroides (braço de tratamento; grupo 1). A função renal basal foi semelhante: creatinina sérica (SCr) mediana 1,8 mg/dL (1,5 a 4,0 mg/dL) (grupo A) vs. 2,4 mg/dL (1,5 a 4,0 mg/dL) (grupo B) [p=0,24 ]. Os resultados de nosso estudo caso-controle retrospectivo mostram que a necessidade cumulativa de terapia renal substitutiva foi significativamente menor no grupo B (p=0,032). Dez dos 15 pacientes receberam imunossupressão adicional (4 CNI e 6 mTOR inibidor) além do dia 30. No mês 6 (1,3 mg/dL vs. 1,1 mg/dL) e no mês 12 (1,6 mg/dL vs. 1,2 mg/dL), os pacientes do grupo B apresentaram valores de SCr (e eGFR) significativamente melhores do que o grupo A (p = 0,006 ). As taxas de BPAR foram semelhantes, mas as complicações pulmonares foram maiores no grupo A, resultando em uma permanência significativamente mais longa na UTI (9 vs. 21 dias; p=0,04). Os investigadores concluíram deste coletivo que a imunossupressão livre de CNI "bottom-up" em pacientes gravemente enfermos com insuficiência renal antes da TH é viável e pode ser uma abordagem inovadora para melhorar o resultado (18). Com base nessas descobertas iniciais, os investigadores iniciaram um estudo piloto prospectivo não controlado em duas etapas para investigar a segurança e a eficácia da imunossupressão de novo "bottom-up" livre de CNI em pacientes submetidos a TH com insuficiência renal existente (estudo PATRON07, ensaios clínicos. identificador do governo: NCT00604357) (19). Na primeira etapa deste ensaio piloto, nove pacientes foram tratados com MMF 2x1g i.v./dia, incluindo terapia de indução com basiliximab 20 mg i.v. nos dias 0 e 4, e esteróides centro-específicos; sirolimus foi introduzido no regime pelo menos 10 dias após a TH. O desfecho primário foi a incidência de rejeições agudas comprovadas por biópsia resistentes a esteróides 30 dias após o transplante, como um detector precoce de segurança e eficácia. A análise dos primeiros nove pacientes confirmou nossos achados na análise retrospectiva resumida na seção 2.1. Apenas uma biópsia comprovou rejeição aguda. Nenhum paciente perdeu seu aloenxerto e nenhum paciente morreu dentro de um ano após o TH. A função renal melhorou significativamente desde o início até 30 dias e 3 e 6 meses após o transplante (p=0,004). Aos 3 e 6 meses, 72% de todos os pacientes ainda estavam livres de CNI. Todos os efeitos colaterais observados eram esperados para o tratamento com inibidores de mTOR. Embora o escore MELD médio do laboratório no início do estudo fosse 29 (intervalo: 10 a 40) e o índice de Karnowsky inicial fosse 20 (intervalo: 10 a 80), os pacientes se recuperaram rapidamente e tiveram um índice de Karnowsky de 60 (intervalo: 20 a 80) no dia 30 e 80 (intervalo: 50 a 100) em 3 meses após LT. Esses achados indicam a viabilidade do IS de novo "bottom-up" livre de CNI sem risco aumentado de rejeição aguda, perda de enxerto e mortalidade, mas um impacto benéfico na função renal de curto e longo prazo como fator de risco independente para longo prazo. mortalidade a termo após TH.