Immunosuppression "ascendante" sans CNI chez les patients subissant une transplantation hépatique (BUILT_01)

Le risque de développer une insuffisance rénale chronique après transplantation hépatique (LT) à l'ère pré-MELD était d'environ 20 % après 5 ans, associé à l'utilisation d'ICN et à un risque de mortalité multiplié par 4. Outre les facteurs pré-transplantation associés à une maladie hépatique terminale qui influencent la fonction rénale (syndrome hépatorénal [SHR]), il existe des facteurs de risque majeurs associés à une insuffisance rénale post-transplantation précoce : diabète sucré préexistant, temps sur liste d'attente avec fin- maladie hépatique, besoin de produits sanguins, dysfonctionnement de l'allogreffe hépatique, infection par le VHC et toxicité des inhibiteurs de la calcineurine (ICN) (1-8). L'introduction du système d'allocation basé sur le MELD dans la zone Eurotransplant en décembre 2006 a entraîné une augmentation de la proportion de greffés hépatiques présentant un dysfonctionnement rénal avant et au moment de la transplantation hépatique (TH), puisque la créatinine est devenue un élément clé pour la attribution d'allogreffes hépatiques (9). Les données de 2 publications récentes indiquent une incidence d'insuffisance rénale pré-greffe avec un DFGe ≤ 60 ml/min. d'environ 50 %. L'insuffisance rénale et les scores MELD ≥ 24 ainsi que la nécessité d'une thérapie de remplacement rénal avant la TH entraînent un résultat significativement défavorable après la TH (10,11). Un problème supplémentaire dans ce groupe de patients spécifique (fonction rénale altérée au moment des scores LT et MELD ≥ 25), est un risque élevé de développer des complications infectieuses (12). Des études indiquent que les infections précoces sont présentes chez près de 85 % de tous les patients et deviennent la cause la plus fréquente de décès peu après la transplantation. Notamment, les deux tiers des infections chez les patients transplantés hépatiques surviennent dans les 3 premiers mois après la transplantation avec un pourcentage très élevé (67 %) d'infections graves (13,14). En général, la réponse inflammatoire associée à l'infection est altérée par les médicaments immunosuppresseurs. Cette régulation perturbée augmente la sensibilité à un large éventail d'infections normales et opportunistes (15). Par conséquent, les patients avec des scores de laboratoire MELD élevés devraient hypothétiquement nécessiter une quantité plutôt faible de médicaments immunosuppresseurs (IS) pendant les premiers jours à semaines après la transplantation, alors qu'ils sont dans un état de type SIRS (syndrome de réponse inflammatoire systémique) (16 ,17). À Ratisbonne, un collectif de 30 patients présentant une insuffisance rénale (créatinine de 1,5 g/dL ou plus et/ou DFGe de 50 ml/min ou moins) au moment de la TH, ou le jour 1 après la TH, a été traité avec l'un ou l'autre des CNI + MMF + basiliximab + stéroïdes (bras contrôle ; groupe 2) ou avec un protocole sans CNI consistant en MMF + basiliximab + stéroïdes (bras traitement ; groupe 1). La fonction rénale initiale était similaire : créatinine sérique (SCr) médiane 1,8 mg/dL (1,5 à 4,0 mg/dL) (groupe A) vs 2,4 mg/dL (1,5 à 4,0 mg/dL) (groupe B) [p=0,24 ]. Les résultats de notre étude rétrospective cas-témoins montrent que le besoin cumulé de thérapie de remplacement rénal était significativement plus faible dans le groupe B (p = 0,032). Dix des 15 patients ont reçu une immunosuppression supplémentaire (4 CNI et 6 inhibiteurs de mTOR) au-delà du jour 30. Au mois 6 (1,3 mg/dL vs 1,1 mg/dL) et au mois 12 (1,6 mg/dL vs 1,2 mg/dL), les patients du groupe B présentaient des valeurs de SCr (et eGFR) significativement meilleures que celles du groupe A (p = 0,006 ). Les taux de BPAR étaient similaires, mais les complications pulmonaires étaient plus élevées dans le groupe A, ce qui a entraîné un séjour significativement plus long en USI (9 vs 21 jours ; p = 0,04). Les chercheurs ont conclu à partir de ce collectif que l'immunosuppression «ascendante» sans CNI chez les patients gravement malades atteints d'insuffisance rénale avant la TH est faisable et peut être une approche innovante pour améliorer les résultats (18). Sur la base de ces résultats initiaux, les chercheurs ont lancé un essai pilote prospectif non contrôlé en deux étapes pour étudier l'innocuité et l'efficacité de l'immunosuppression "ascendante" de novo sans CNI chez les patients subissant une LT avec une insuffisance rénale existante (étude PATRON07, essais cliniques. gov-identifiant : NCT00604357) (19). Dans la première étape de cet essai pilote, neuf patients ont été traités avec du MMF 2 x 1 g i.v./jour, y compris un traitement d'induction avec du basiliximab 20 mg i.v. aux jours 0 et 4, et des stéroïdes spécifiques au centre ; le sirolimus a été introduit dans le régime au moins 10 jours après LT. Le critère d'évaluation principal était l'incidence des rejets aigus confirmés par biopsie résistants aux stéroïdes 30 jours après la transplantation, en tant que détecteur précoce de l'innocuité et de l'efficacité. L'analyse des neuf premiers patients a confirmé nos résultats dans l'analyse rétrospective résumée à la section 2.1. Un seul rejet aigu prouvé par biopsie s'est produit. Aucun patient n'a perdu son allogreffe et aucun patient n'est décédé dans l'année suivant la LT. La fonction rénale s'est améliorée de manière significative entre le départ et 30 jours, puis 3 et 6 mois après la transplantation (p = 0,004). À 3 et 6 mois, 72 % de tous les patients étaient toujours sans CNI. Tous les effets secondaires observés étaient attendus pour un traitement avec des inhibiteurs de mTOR. Bien que le score MELD médian du laboratoire au départ était de 29 (intervalle : 10 à 40) et que l'indice de Karnowsky initial était de 20 (intervalle : 10 à 80), les patients se sont rétablis assez rapidement et avaient un indice de Karnowsky de 60 (intervalle : 20 à 80) au jour 30 et 80 (gamme : 50 à 100) à 3 mois après LT. Ces résultats indiquent la faisabilité d'un SI "ascendant" de novo sans CNI sans risque accru de rejet aigu, de perte de greffon et de mortalité, mais avec un impact bénéfique sur la fonction rénale à court et à long terme en tant que facteur de risque indépendant pour le long terme. mortalité à terme après LT.