CNI-fri "bottom"-up immunsuppresjon hos pasienter som gjennomgår levertransplantasjon (BUILT_01)

Risikoen for å utvikle kronisk nyresvikt etter levertransplantasjon (LT) i pre-MELD-tiden var omtrent 20 % etter 5 år, assosiert med bruk av CNI og en 4 ganger økt dødelighetsrisiko. Foruten pre-transplantasjonsfaktorer assosiert med leversykdom i sluttstadiet som påvirker nyrefunksjonen (hepatorenalt syndrom [HRS]), er det store risikofaktorer knyttet til tidlig nedsatt nyrefunksjon etter transplantasjon: eksisterende diabetes mellitus, tid på venteliste med slutt- stadium av leversykdom, behov for blodprodukter, leverallograft dysfunksjon, HCV-infeksjon og toksisitet av Calcineurin-hemmere (CNI) (1-8). Innføringen av det MELD-baserte allokeringssystemet i Eurotransplant-området i desember 2006 førte til en økning i andelen levertransplanterte med nedsatt nyrefunksjon før og på tidspunktet for levertransplantasjon (LT), siden kreatinin ble en nøkkelkomponent for allokering av leverallotransplantater (9). Data fra 2 nyere publikasjoner indikerer en forekomst av nyresvikt før transplantasjon med en eGFR ≤ 60 ml/min. på omtrent 50 %. Nedsatt nyrefunksjon og MELD-score ≥ 24 samt krav om nyreerstatningsbehandling før LT gir et betydelig ugunstig resultat etter LT (10,11). Et tilleggsproblem i denne spesifikke pasientgruppen (nedsatt nyrefunksjon ved tidspunktet for LT og MELD-score ≥ 25), er høy risiko for å utvikle infeksjonskomplikasjoner (12). Studier indikerer at tidlige infeksjoner er tilstede hos nesten 85 % av alle pasienter, og blir den vanligste dødsårsaken tidlig etter transplantasjon. Spesielt forekommer to tredjedeler av infeksjonene hos levertransplanterte pasienter innen de første 3 månedene etter transplantasjon med en svært høy prosentandel (67%) av alvorlige infeksjoner (13,14). Generelt er den inflammatoriske responsen assosiert med infeksjon svekket av immunsuppressive medikamenter. Denne forstyrrede reguleringen øker følsomheten for et bredt spekter av normale og opportunistiske infeksjoner (15). Derfor bør pasienter med høy lab-MELD-score hypotetisk kreve en ganske lav mengde immunsuppressive (IS) legemidler i løpet av de første dagene til ukene etter transplantasjon, mens de er i en tilstand av SIRS (systemisk inflammatorisk respons syndrom)-lignende tilstand (16 ,17). I Regensburg ble et kollektiv på 30 pasienter med nedsatt nyrefunksjon (kreatinin på 1,5 g/dL eller høyere og/eller eGFR på 50 ml/min eller lavere) på tidspunktet for LT, eller på dag 1 etter LT, behandlet med enten standard CNI + MMF + basiliximab + steroider (kontrollarm; gruppe 2) eller med en CNI-fri protokoll bestående av MMF + basiliximab + steroider (behandlingsarm; gruppe 1). Baseline nyrefunksjonen var lik: serumkreatinin (SCr) median 1,8 mg/dL (1,5 til 4,0 mg/dL) (gruppe A) vs. 2,4 mg/dL (1,5 til 4,0 mg/dL) (gruppe B) [p=0,24 ]. Resultater fra vår retrospektive case-kontroll studie viser at det kumulative behovet for nyreerstatningsterapi var signifikant lavere i gruppe B (p=0,032). Ti av 15 pasienter fikk ytterligere immunsuppresjon (4 CNI og 6 mTOR-hemmere) utover dag 30. Ved måned 6 (1,3 mg/dL vs. 1,1 mg/dL) og måned 12 (1,6 mg/dL vs. 1,2 mg/dL), viste gruppe B-pasienter signifikant bedre SCr (og eGFR) verdier enn gruppe A (p=0,006) ). Hyppighetene av BPAR var like, men lungekomplikasjoner var høyere i gruppe A, noe som resulterte i et signifikant lengre opphold på intensivavdelingen (9 vs. 21 dager; p=0,04). Etterforskerne konkluderte fra dette kollektivet at CNI-fri-"bottom-up" immunsuppresjon hos alvorlig syke pasienter med nedsatt nyrefunksjon før LT er mulig og kan være en innovativ tilnærming for å forbedre resultatet (18). Basert på disse første funnene startet etterforskerne en prospektiv ukontrollert totrinns pilotstudie for å undersøke sikkerheten og effekten av CNI-fri de novo "bottom-up" immunsuppresjon hos pasienter som gjennomgår LT med eksisterende nedsatt nyrefunksjon (PATRON07-studie, kliniske studier. gov-identifier: NCT00604357) (19). I det første trinnet av denne pilotstudien ble ni pasienter behandlet med MMF 2x1g i.v./dag, inkludert induksjonsterapi med basiliximab 20 mg i.v. på dag 0 og 4, og senterspesifikke steroider; sirolimus ble introdusert i kuren minst 10 dager etter LT. Det primære endepunktet var forekomsten av steroidresistente biopsipåviste akutte avstøtninger 30 dager etter transplantasjon, som en tidlig detektor for sikkerhet og effekt. Analyse av de første ni pasientene bekreftet funnene våre i den retrospektive analysen oppsummert i avsnitt 2.1. Bare én biopsi påvist akutt avvisning skjedde. Ingen pasienter mistet allograften, og ingen pasienter døde innen ett år etter LT. Nyrefunksjonen forbedret seg signifikant fra baseline til 30 dager, og til 3 og 6 måneder etter transplantasjon (p=0,004). Etter 3 og 6 måneder var 72 % av alle pasientene fortsatt CNI-frie. Alle observerte bivirkninger var forventet for behandling med mTOR-hemmere. Selv om median lab MELD-score ved baseline var 29 (område: 10 til 40), og den opprinnelige Karnowsky-indeksen var 20 (område: 10 til 80), kom pasientene seg ganske raskt og hadde en Karnowsky-indeks på 60 (område: 20 til 80) på dag 30 og 80 (område: 50 til 100) ved 3 måneder etter LT. Disse funnene indikerer gjennomførbarheten av CNI-fri de novo "bottom-up" IS uten økt risiko for akutt avstøtning, tap av graft og dødelighet, men en gunstig innvirkning på kort- og langsiktig nyrefunksjon som uavhengig risikofaktor for lang- termindødelighet etter LT.