Immunosoppressione "Bottom"-up senza CNI nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato (BUILT_01)

Il rischio di sviluppare insufficienza renale cronica dopo trapianto di fegato (LT) nell'era pre-MELD era di circa il 20% dopo 5 anni, associato all'uso di CNI ea un aumento del rischio di mortalità di 4 volte. Oltre ai fattori pre-trapianto associati alla malattia epatica allo stadio terminale che influenzano la funzione renale (sindrome epatorenale [HRS]), esistono importanti fattori di rischio associati all'insufficienza renale post-trapianto precoce: diabete mellito preesistente, tempo in lista d'attesa con malattia epatica in stadio, fabbisogno di emoderivati, disfunzione del trapianto di fegato, infezione da HCV e tossicità degli inibitori della calcineurina (CNI) (1-8). L'introduzione del sistema di assegnazione basato su MELD nell'area Eurotransplant nel dicembre 2006 ha portato ad un aumento della percentuale di trapiantati di fegato con disfunzione renale prima e al momento del trapianto di fegato (LT), poiché la creatinina è diventata una componente chiave per il assegnazione di allotrapianti di fegato (9). I dati di 2 pubblicazioni recenti indicano un'incidenza di insufficienza renale pre-trapianto con un eGFR ≤ 60 ml/min. di circa il 50%. L'insufficienza renale e i punteggi MELD ≥ 24, nonché la necessità di una terapia renale sostitutiva prima del LT determinano un esito significativamente sfavorevole dopo il LT (10,11). Un ulteriore problema in questo specifico gruppo di pazienti (funzione renale compromessa al momento dei punteggi LT e MELD ≥ 25), è un alto rischio di sviluppare complicanze infettive (12). Gli studi indicano che le infezioni precoci sono presenti in quasi l'85% di tutti i pazienti e diventano la causa più comune di morte subito dopo il trapianto. In particolare, due terzi delle infezioni nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato si verificano entro i primi 3 mesi dopo il trapianto con una percentuale molto alta (67%) di infezioni gravi (13,14). In generale, la risposta infiammatoria associata all'infezione è compromessa dai farmaci immunosoppressori. Questa regolazione disturbata aumenta la suscettibilità per un'ampia gamma di infezioni normali e opportunistiche (15). Pertanto, i pazienti con alti punteggi di laboratorio-MELD ipoteticamente dovrebbero richiedere una quantità piuttosto bassa di farmaci immunosoppressori (IS) durante i primi giorni o settimane dopo il trapianto, mentre sono in uno stato di SIRS (sindrome da risposta infiammatoria sistemica) (16 ,17). A Regensburg un gruppo di 30 pazienti con insufficienza renale (creatinina di 1,5 g/dL o superiore e/o eGFR di 50 ml/min o inferiore) al momento del LT, o il giorno 1 dopo il LT, è stato trattato con uno standard CNI + MMF + basiliximab + steroidi (braccio di controllo; gruppo 2) o con un protocollo senza CNI costituito da MMF + basiliximab + steroidi (braccio di trattamento; gruppo 1). La funzionalità renale al basale era simile: creatinina sierica (SCr) mediana 1,8 mg/dL (da 1,5 a 4,0 mg/dL) (gruppo A) rispetto a 2,4 mg/dL (da 1,5 a 4,0 mg/dL) (gruppo B) [p=0,24 ]. I risultati del nostro studio retrospettivo caso-controllo mostrano che il fabbisogno cumulativo di terapia renale sostitutiva era significativamente inferiore nel gruppo B (p=0,032). Dieci pazienti su 15 hanno ricevuto ulteriore immunosoppressione (4 CNI e 6 inibitore di mTOR) oltre il giorno 30. Al mese 6 (1,3 mg/dL vs. 1,1 mg/dL) e al mese 12 (1,6 mg/dL vs. 1,2 mg/dL), i pazienti del gruppo B hanno mostrato valori di SCr (e eGFR) significativamente migliori rispetto al gruppo A (p=0,006 ). I tassi di BPAR erano simili, ma le complicanze polmonari erano più elevate nel gruppo A, risultando in una degenza significativamente più lunga in terapia intensiva (9 vs. 21 giorni; p=0,04). I ricercatori hanno concluso da questo collettivo che l'immunosoppressione "dal basso verso l'alto" senza CNI nei pazienti gravemente malati con compromissione renale prima del LT è fattibile e può essere un approccio innovativo per migliorare l'esito (18). Sulla base di questi risultati iniziali, i ricercatori hanno avviato uno studio pilota prospettico incontrollato in due fasi per studiare la sicurezza e l'efficacia dell'immunosoppressione "dal basso verso l'alto" de novo senza CNI in pazienti sottoposti a LT con insufficienza renale esistente (studio PATRON07, studi clinici. identificatore governativo: NCT00604357) (19). Nella prima fase di questo studio pilota, nove pazienti sono stati trattati con MMF 2x1 g i.v./die, compresa la terapia di induzione con basiliximab 20 mg i.v. nei giorni 0 e 4 e steroidi centro-specifici; sirolimus è stato introdotto nel regime almeno 10 giorni dopo LT. L'endpoint primario era l'incidenza di rigetti acuti comprovati da biopsia resistenti agli steroidi a 30 giorni dopo il trapianto, come rilevatore precoce di sicurezza ed efficacia. L'analisi dei primi nove pazienti ha confermato i nostri risultati nell'analisi retrospettiva riassunta nella sezione 2.1. Si è verificato solo un rigetto acuto confermato dalla biopsia. Nessun paziente ha perso l'allotrapianto e nessun paziente è deceduto entro un anno dal LT. La funzione renale è migliorata significativamente dal basale a 30 giorni ea 3 e 6 mesi dopo il trapianto (p=0,004). A 3 e 6 mesi, il 72% di tutti i pazienti era ancora libero da CNI. Tutti gli effetti collaterali osservati erano previsti per il trattamento con inibitori di mTOR. Sebbene il punteggio MELD di laboratorio mediano al basale fosse 29 (intervallo: da 10 a 40) e l'indice di Karnowsky iniziale fosse 20 (intervallo: da 10 a 80), i pazienti si sono ripresi abbastanza rapidamente e avevano un indice di Karnowsky di 60 (intervallo: da 20 a 80) al giorno 30 e 80 (range: da 50 a 100) a 3 mesi dopo LT. Questi risultati indicano la fattibilità di IS de novo "dal basso verso l'alto" senza CNI senza aumento del rischio di rigetto acuto, perdita del trapianto e mortalità, ma un impatto benefico sulla funzione renale a breve e lungo termine come fattore di rischio indipendente per lungo- mortalità a termine dopo LT.