Inmunosupresión de "abajo" hacia arriba libre de CNI en pacientes sometidos a trasplante de hígado (BUILT_01)

El riesgo de desarrollar insuficiencia renal crónica tras el trasplante hepático (TH) en la era pre-MELD era de aproximadamente un 20% a los 5 años, asociado al uso de CNI y un riesgo de mortalidad 4 veces mayor. Además de los factores previos al trasplante asociados con la enfermedad hepática terminal que influyen en la función renal (síndrome hepatorrenal [SHR]), existen factores de riesgo importantes asociados con la insuficiencia renal temprana posterior al trasplante: diabetes mellitus preexistente, tiempo en lista de espera con enfermedad hepática en estadio, requerimiento de hemoderivados, disfunción del aloinjerto hepático, infección por VHC y toxicidad de los inhibidores de la calcineurina (CNI) (1-8). La introducción del sistema de asignación basado en MELD en el área de Eurotrasplantes en diciembre de 2006 supuso un aumento de la proporción de receptores de trasplante hepático con disfunción renal antes y en el momento del trasplante hepático (TH), ya que la creatinina se convirtió en un componente clave para el asignación de aloinjertos hepáticos (9). Los datos de 2 publicaciones recientes indican una incidencia de insuficiencia renal pretrasplante con un FGe ≤ 60ml/min. de aproximadamente el 50%. La insuficiencia renal y las puntuaciones MELD ≥ 24, así como la necesidad de terapia de reemplazo renal antes del TH, dan como resultado un resultado significativamente desfavorable después del TH (10,11). Un problema adicional en este grupo específico de pacientes (deterioro de la función renal en el momento del TH y MELD-scores ≥ 25), es un alto riesgo de desarrollar complicaciones infecciosas (12). Los estudios indican que las infecciones tempranas están presentes en casi el 85% de todos los pacientes y se convierten en la causa más común de muerte poco tiempo después del trasplante. Cabe destacar que dos tercios de las infecciones en pacientes trasplantados de hígado ocurren dentro de los primeros 3 meses posteriores al trasplante con un porcentaje muy alto (67%) de infecciones graves (13,14). En general, la respuesta inflamatoria asociada con la infección se ve afectada por los fármacos inmunosupresores. Esta regulación perturbada aumenta la susceptibilidad a una amplia gama de infecciones normales y oportunistas (15). Por lo tanto, los pacientes con puntajes MELD de laboratorio altos hipotéticamente deberían requerir una cantidad bastante baja de medicamentos inmunosupresores (IS) durante los primeros días o semanas después del trasplante, mientras se encuentran en un estado similar al SIRS (síndrome de respuesta inflamatoria sistémica) (16 ,17). En Ratisbona, un colectivo de 30 pacientes con insuficiencia renal (creatinina de 1,5 g/dl o superior y/o eGFR de 50 ml/min o inferior) en el momento del TH, o el día 1 después del TH, se trató con CNI + MMF + basiliximab + esteroides (brazo de control; grupo 2) o con un protocolo libre de CNI que consiste en MMF + basiliximab + esteroides (brazo de tratamiento; grupo 1). La función renal basal fue similar: creatinina sérica (Crs) mediana de 1,8 mg/dl (1,5 a 4,0 mg/dl) (grupo A) frente a 2,4 mg/dl (1,5 a 4,0 mg/dl) (grupo B) [p=0,24 ]. Los resultados de nuestro estudio retrospectivo de casos y controles muestran que el requerimiento acumulado de terapia de reemplazo renal fue significativamente menor en el grupo B (p=0,032). Diez de 15 pacientes recibieron inmunosupresión adicional (4 CNI y 6 inhibidores de mTOR) más allá del día 30. En el mes 6 (1,3 mg/dl frente a 1,1 mg/dl) y en el mes 12 (1,6 mg/dl frente a 1,2 mg/dl), los pacientes del grupo B mostraron valores de CrS (y eGFR) significativamente mejores que los del grupo A (p=0,006). ). Las tasas de BPAR fueron similares, pero las complicaciones pulmonares fueron mayores en el grupo A, lo que resultó en una estadía significativamente más prolongada en la UCI (9 frente a 21 días; p = 0,04). Los investigadores concluyeron a partir de este colectivo que la inmunosupresión "de abajo hacia arriba" libre de ICN en pacientes gravemente enfermos con insuficiencia renal antes del TH es factible y puede ser un enfoque innovador para mejorar el resultado (18). Sobre la base de estos hallazgos iniciales, los investigadores iniciaron un ensayo piloto prospectivo no controlado de dos pasos para investigar la seguridad y la eficacia de la inmunosupresión "ascendente" de novo libre de ICN en pacientes sometidos a TH con insuficiencia renal existente (estudio PATRON07, ensayos clínicos. identificador de gobierno: NCT00604357) (19). En el primer paso de este ensayo piloto, nueve pacientes fueron tratados con MMF 2x1 g i.v./día, incluida la terapia de inducción con basiliximab 20 mg i.v. los días 0 y 4, y esteroides específicos del centro; sirolimus se introdujo en el régimen al menos 10 días después del TP. El criterio principal de valoración fue la incidencia de rechazos agudos resistentes a esteroides comprobados por biopsia a los 30 días del trasplante, como un detector temprano de seguridad y eficacia. El análisis de los primeros nueve pacientes confirmó nuestros hallazgos en el análisis retrospectivo resumido en la sección 2.1. Sólo se produjo un rechazo agudo comprobado por biopsia. Ningún paciente perdió su aloinjerto y ningún paciente murió en el plazo de un año después del TH. La función renal mejoró significativamente desde el inicio hasta los 30 días, ya los 3 y 6 meses después del trasplante (p=0,004). A los 3 y 6 meses, el 72% de todos los pacientes seguían libres de ICN. Todos los efectos secundarios observados fueron esperados para el tratamiento con inhibidores de mTOR. Aunque la mediana de la puntuación MELD de laboratorio al inicio del estudio fue 29 (rango: 10 a 40) y el índice de Karnowsky inicial fue 20 (rango: 10 a 80), los pacientes se recuperaron bastante rápido y tenían un índice de Karnowsky de 60 (rango: 20 a 80) al día 30 y 80 (rango: 50 a 100) a los 3 meses del TP. Estos resultados indican la viabilidad de la IS "de abajo hacia arriba" de novo libre de ICN sin un mayor riesgo de rechazo agudo, pérdida del injerto y mortalidad, pero con un impacto beneficioso sobre la función renal a corto y largo plazo como factor de riesgo independiente para el tratamiento a largo plazo. Mortalidad a término tras el TP.