Иммуносупрессия «снизу вверх» без CNI у пациентов, перенесших трансплантацию печени (BUILT_01)

Риск развития хронической почечной недостаточности после трансплантации печени (ТП) в эпоху до MELD составлял примерно 20% через 5 лет, что было связано с применением ИКН и 4-кратным увеличением риска смертности. Помимо предтрансплантационных факторов, связанных с терминальной стадией заболевания печени, влияющих на функцию почек (гепаторенальный синдром [HRS]), существуют основные факторы риска, связанные с ранней посттрансплантационной почечной недостаточностью: ранее существовавший сахарный диабет, время нахождения в листе ожидания с конечной стадия заболевания печени, потребность в продуктах крови, дисфункция аллотрансплантата печени, HCV-инфекция и токсичность ингибиторов кальциневрина (CNI) (1-8). Внедрение в декабре 2006 г. в области Евротрансплантации системы распределения на основе MELD привело к увеличению доли реципиентов печени с нарушением функции почек до и во время трансплантации печени (ТП), поскольку креатинин стал ключевым компонентом для трансплантации печени. выделение аллотрансплантатов печени (9). Данные из 2 недавних публикаций указывают на частоту почечной недостаточности до трансплантации с рСКФ ≤ 60 мл/мин. составляет примерно 50%. Почечная недостаточность и баллы по шкале MELD ≥ 24, а также необходимость проведения заместительной почечной терапии перед ТП приводят к значительно неблагоприятному исходу после ТП (10,11). Дополнительной проблемой в этой специфической группе пациентов (нарушение функции почек на момент ТП и MELD-баллов ≥ 25) является высокий риск развития инфекционных осложнений (12). Исследования показывают, что ранние инфекции присутствуют почти у 85% всех пациентов и становятся наиболее частой причиной смерти в ранние сроки после трансплантации. Примечательно, что две трети инфекций у пациентов с трансплантацией печени возникают в течение первых 3 месяцев после трансплантации с очень высоким процентом (67%) тяжелых инфекций (13,14). Как правило, воспалительная реакция, связанная с инфекцией, ослабляется иммунодепрессантами. Эта нарушенная регуляция увеличивает восприимчивость к широкому спектру нормальных и условно-патогенных инфекций (15). Таким образом, пациенты с высокими показателями лабораторного MELD гипотетически должны нуждаться в относительно небольшом количестве иммуносупрессивных (ИС) препаратов в течение первых дней или недель после трансплантации, пока они находятся в состоянии, подобном SIRS (синдрому системной воспалительной реакции) (16). ,17). В Регенсбурге группа из 30 пациентов с почечной недостаточностью (креатинин 1,5 г/дл или выше и/или рСКФ 50 мл/мин или ниже) во время ТП или в 1-й день после ТП получали либо стандартный CNI + MMF + базиликсимаб + стероиды (контрольная группа; группа 2) или с протоколом без CNI, состоящим из MMF + базиликсимаб + стероиды (лечебная группа; группа 1). Исходная функция почек была сходной: креатинин сыворотки (SCr) в среднем 1,8 мг/дл (от 1,5 до 4,0 мг/дл) (группа А) по сравнению с 2,4 мг/дл (от 1,5 до 4,0 мг/дл) (группа В) [p=0,24 ]. Результаты нашего ретроспективного исследования случай-контроль показывают, что совокупная потребность в заместительной почечной терапии была значительно ниже в группе В (р=0,032). Десять из 15 пациентов получали дополнительную иммуносупрессию (4 CNI и 6 ингибиторов mTOR) после 30-го дня. К 6-му месяцу (1,3 мг/дл против 1,1 мг/дл) и 12-му месяцу (1,6 мг/дл против 1,2 мг/дл) у пациентов группы В наблюдались значительно лучшие значения SCr (и рСКФ), чем в группе А (р=0,006). ). Частота BPAR была одинаковой, но легочные осложнения были выше в группе А, что приводило к значительно более длительному пребыванию в отделении интенсивной терапии (9 дней против 21 дня; p = 0,04). На основе этого коллектива исследователи пришли к выводу, что иммуносупрессия «снизу вверх» без использования ингибиторов ингибиторов кальциневрина у тяжелобольных пациентов с почечной недостаточностью до ТП возможна и может быть инновационным подходом к улучшению исхода (18). На основании этих первоначальных результатов исследователи инициировали проспективное неконтролируемое двухэтапное пилотное исследование для изучения безопасности и эффективности иммуносупрессивной терапии de novo без ингибиторов кальциневрина у пациентов, подвергающихся ТП с существующей почечной недостаточностью (исследование PATRON07, клинические испытания. gov-идентификатор: NCT00604357) (19). На первом этапе этого пилотного исследования девять пациентов получали ММФ 2x1 г в/в/день, включая индукционную терапию базиликсимабом 20 мг в/в. в дни 0 и 4 и центроспецифические стероиды; сиролимус вводили в схему не менее чем через 10 дней после ТП. Первичной конечной точкой была частота подтвержденных биопсией устойчивых к стероидам острых отторжений через 30 дней после трансплантации в качестве раннего индикатора безопасности и эффективности. Анализ первых девяти пациентов подтвердил наши выводы ретроспективного анализа, обобщенные в разделе 2.1. Только в одном случае произошло острое отторжение, подтвержденное биопсией. Ни один пациент не потерял свой аллотрансплантат, и ни один пациент не умер в течение одного года после ТП. Функция почек значительно улучшилась по сравнению с исходным уровнем через 30 дней, а также через 3 и 6 месяцев после трансплантации (р=0,004). Через 3 и 6 месяцев у 72% всех пациентов все еще не было CNI. Все наблюдаемые побочные эффекты были ожидаемы при лечении ингибиторами mTOR. Хотя средний лабораторный показатель MELD на исходном уровне составлял 29 (диапазон: от 10 до 40), а исходный индекс Карновского — 20 (диапазон: от 10 до 80), пациенты выздоравливали довольно быстро, и индекс Карновского составлял 60 (диапазон: от 20 до 80) на 30-й день и 80 (диапазон: от 50 до 100) через 3 месяца после ТП. Эти результаты указывают на осуществимость ИС de novo без ингибиторов кальциневрина «снизу вверх» без повышенного риска острого отторжения, потери трансплантата и смертности, но положительно влияют на краткосрочную и долгосрочную почечную функцию как независимый фактор риска для долгосрочного срочная смертность после ТП.