CNI-vapaa "alhaalta" ylöspäin suuntautuva immunosuppressio potilailla, joille tehdään maksansiirto (BUILT_01)

Kroonisen munuaisten vajaatoiminnan riski maksansiirron (LT) jälkeen ennen MELD:tä oli noin 20 % viiden vuoden jälkeen, mikä liittyi CNI:n käyttöön ja 4-kertaiseen lisääntyneeseen kuolleisuusriskiin. Loppuvaiheen maksasairauden siirtoa edeltävien tekijöiden lisäksi, jotka vaikuttavat munuaisten toimintaan (hepatorenaalinen oireyhtymä [HRS]), varhaiseen siirron jälkeiseen munuaisten vajaatoimintaan liittyy suuria riskitekijöitä: olemassa oleva diabetes mellitus, jonotuslistalla kulunut aika vaiheen maksasairaus, verituotteiden tarve, maksan allograftin toimintahäiriö, HCV-infektio ja kalsineuriini-inhibiittoreiden (CNI) toksisuus (1-8). MELD-pohjaisen allokointijärjestelmän käyttöönotto Eurotransplant-alueella joulukuussa 2006 johti niiden maksansiirron saajien osuuden kasvuun, joilla oli munuaisten vajaatoiminta ennen maksansiirtoa ja sen aikana (LT), koska kreatiniinista tuli keskeinen osa maksansiirtoa. maksan allokoinnissa (9). Kahden äskettäin julkaistun julkaisun tiedot osoittavat siirtoa edeltävän munuaisten vajaatoiminnan ilmaantuvuuden, kun eGFR on ≤ 60 ml/min. noin 50 %. Munuaisten vajaatoiminta ja MELD-pisteet ≥ 24 sekä munuaiskorvaushoidon tarve ennen LT:tä johtavat merkittävästi epäsuotuisaan lopputulokseen LT:n jälkeen (10,11). Lisäongelma tässä potilasryhmässä (heikentynyt munuaisten toiminta LT- ja MELD-pisteiden ajankohtana ≥ 25) on suuri riski saada infektiokomplikaatioita (12). Tutkimukset osoittavat, että varhaisia ​​infektioita on lähes 85 prosentilla kaikista potilaista, ja niistä tulee yleisin kuolinsyy varhain elinsiirron jälkeen. Erityisesti kaksi kolmasosaa maksansiirtopotilaiden infektioista tapahtuu kolmen ensimmäisen kuukauden aikana siirrosta, ja erittäin suuri prosenttiosuus (67 %) vakavista infektioista (13, 14). Yleensä immunosuppressiiviset lääkkeet heikentävät infektioon liittyvää tulehdusvastetta. Tämä häiriintynyt säätely lisää alttiutta useille normaaleille ja opportunistisille infektioille (15). Siksi potilaiden, joilla on korkeat laboratorio-MELD-pisteet, pitäisi hypoteettisesti tarvita melko vähän immunosuppressiivisia (IS) lääkkeitä ensimmäisten päivien tai viikkojen aikana elinsiirron jälkeen, kun he ovat SIRS:n (systeemisen tulehdusreaktion oireyhtymän) kaltaisessa tilassa (16). ,17). Regensburgissa 30 potilaan ryhmää, joilla oli munuaisten vajaatoiminta (kreatiniini 1,5 g/dl tai enemmän ja/tai eGFR 50 ml/min tai vähemmän) LT:n ajankohtana tai päivänä 1 LT:n jälkeen, hoidettiin jommallakummalla standardilla. CNI + MMF + basiliksimabi + steroidit (kontrolliryhmä; ryhmä 2) tai CNI-vapaalla protokollalla, joka koostuu MMF + basiliksimabi + steroideista (hoitoryhmä; ryhmä 1). Munuaisten toiminta lähtötilanteessa oli samanlainen: seerumin kreatiniinin (SCr) mediaani 1,8 mg/dl (1,5-4,0 mg/dl) (ryhmä A) vs. 2,4 mg/dl (1,5-4,0 mg/dl) (ryhmä B) [p=0,24 ]. Retrospektiivisen tapauskontrollitutkimuksemme tulokset osoittavat, että kumulatiivinen munuaiskorvaushoidon tarve oli merkittävästi pienempi ryhmässä B (p=0,032). Kymmenen 15 potilaasta sai lisää immunosuppressiota (4 CNI- ja 6 mTOR-inhibiittoria) päivän 30 jälkeen. Kuukauteen 6 (1,3 mg/dl vs. 1,1 mg/dl) ja kuukauteen 12 mennessä (1,6 mg/dl vs. 1,2 mg/dl) ryhmän B potilailla oli merkittävästi parempia SCr- (ja eGFR) arvoja kuin ryhmän A (p=0,006) ). BPAR:n määrät olivat samanlaiset, mutta keuhkokomplikaatiot olivat korkeampia ryhmässä A, mikä johti merkittävästi pidempään tehohoitoon (9 vs. 21 päivää; p=0,04). Tutkijat päättelivät tästä ryhmästä, että CNI-vapaa "alhaalta ylös" immunosuppressio vaikeasti sairailla potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta ennen LT:tä, on mahdollista ja voi olla innovatiivinen lähestymistapa tuloksen parantamiseksi (18). Näiden alustavien löydösten perusteella tutkijat aloittivat tulevan kontrolloimattoman kaksivaiheisen pilottitutkimuksen tutkiakseen CNI-vapaan de novo "alhaalta ylös" -immunosuppression turvallisuutta ja tehoa potilailla, jotka joutuvat maksamaan LT, joilla on munuaisten vajaatoiminta (PATRON07-tutkimus, kliiniset tutkimukset). valtion tunniste: NCT00604357) (19). Tämän pilottikokeen ensimmäisessä vaiheessa yhdeksää potilasta hoidettiin MMF:llä 2 x 1 g i.v./vrk, mukaan lukien induktiohoito basiliksimabilla 20 mg i.v. päivinä 0 ja 4 ja keskusspesifiset steroidit; sirolimuusi lisättiin hoito-ohjelmaan vähintään 10 päivää LT:n jälkeen. Ensisijainen päätetapahtuma oli steroideille resistenttien biopsialla todistettujen akuuttien hyljintäreaktioiden ilmaantuvuus 30 päivää elinsiirron jälkeen turvallisuuden ja tehon varhaisena ilmaisuna. Ensimmäisen yhdeksän potilaan analyysi vahvisti löydöksemme retrospektiivisessä analyysissä, joka on yhteenveto kohdassa 2.1. Vain yksi biopsialla todettu akuutti hyljintä tapahtui. Yksikään potilas ei menettänyt allograftiaan, eikä yksikään potilas kuollut vuoden sisällä LT:n jälkeen. Munuaisten toiminta parani merkittävästi lähtötasosta 30 päivään sekä 3 ja 6 kuukauteen transplantaation jälkeen (p=0,004). 3 ja 6 kuukauden kohdalla 72 % kaikista potilaista oli edelleen CNI-vapaita. Kaikki havaitut sivuvaikutukset odotettiin mTOR-estäjillä hoidettaessa. Vaikka laboratorion MELD-pisteiden mediaani oli lähtötilanteessa 29 (alue: 10-40) ja alkuperäinen Karnowsky-indeksi oli 20 (alue: 10-80), potilaat toipuivat melko nopeasti ja niiden Karnowsky-indeksi oli 60 (alue: 20 - 80) päivänä 30 ja 80 (vaihteluväli: 50 - 100) 3 kuukautta LT:n jälkeen. Nämä havainnot osoittavat CNI-vapaan de novo "alhaalta ylös" IS:n toteutettavuuden ilman lisääntynyttä akuutin hylkimisreaktion, siirteen menettämisen ja kuolleisuuden riskiä, ​​mutta sillä on myönteinen vaikutus lyhyen ja pitkän aikavälin munuaisten toimintaan itsenäisenä riskitekijänä pitkäaikaisissa aikaaikainen kuolleisuus LT:n jälkeen.