CNI-vrije "Bottom"-up immunosuppressie bij patiënten die een levertransplantatie ondergaan (BUILT_01)

Het risico op het ontwikkelen van chronisch nierfalen na levertransplantatie (LT) in het pre-MELD-tijdperk was ongeveer 20% na 5 jaar, geassocieerd met het gebruik van CNI en een 4-voudig verhoogd mortaliteitsrisico. Naast pretransplantatiefactoren geassocieerd met eindstadium leverziekte die de nierfunctie beïnvloeden (hepatorenaal syndroom [HRS]), zijn er belangrijke risicofactoren geassocieerd met vroege posttransplantatie nierinsufficiëntie: reeds bestaande diabetes mellitus, tijd op de wachtlijst met eind- leverziekte in het stadium, behoefte aan bloedproducten, levertransplantaatdisfunctie, HCV-infectie en toxiciteit van calcineurineremmers (CNI) (1-8). De introductie van het op MELD gebaseerde toewijzingssysteem in het Eurotransplant-gebied in december 2006 leidde tot een toename van het aantal levertransplantatiepatiënten met nierdisfunctie vóór en tijdens levertransplantatie (LT), aangezien creatinine een sleutelcomponent werd voor de toewijzing van levertransplantaten (9). Gegevens uit 2 recente publicaties wijzen op een incidentie van pre-transplantatie nierinsufficiëntie met een eGFR ≤ 60 ml/min. van ongeveer 50%. Nierinsufficiëntie en MELD-scores ≥ 24 evenals de noodzaak van niervervangende therapie vóór LT resulteren in een significant ongunstig resultaat na LT (10,11). Een bijkomend probleem bij deze specifieke patiëntengroep (verminderde nierfunctie ten tijde van LT en MELD-scores ≥ 25) is een hoog risico op het ontwikkelen van infectieuze complicaties (12). Studies tonen aan dat vroege infecties aanwezig zijn bij bijna 85% van alle patiënten en de meest voorkomende doodsoorzaak worden kort na transplantatie. Met name tweederde van de infecties bij levertransplantatiepatiënten treedt op binnen de eerste 3 maanden na transplantatie met een zeer hoog percentage (67%) ernstige infecties (13,14). Over het algemeen wordt de ontstekingsreactie geassocieerd met infectie aangetast door immunosuppressiva. Deze verstoorde regulatie verhoogt de vatbaarheid voor een breed scala aan normale en opportunistische infecties (15). Daarom zouden patiënten met hoge lab-MELD-scores hypothetisch een vrij lage hoeveelheid immunosuppressieve (IS) medicijnen nodig hebben tijdens de eerste dagen tot weken na transplantatie, terwijl ze in een staat van SIRS (systemisch inflammatoir responssyndroom)-achtige toestand verkeren (16 ,17). In Regensburg werd een collectief van 30 patiënten met nierinsufficiëntie (creatinine van 1,5 g/dl of hoger en/of eGFR van 50 ml/min of lager) op het tijdstip van LT, of op dag 1 na LT, behandeld met ofwel standaard CNI + MMF + basiliximab + steroïden (controlearm; groep 2) of met een CNI-vrij protocol bestaande uit MMF + basiliximab + steroïden (behandelarm; groep 1). De nierfunctie bij baseline was vergelijkbaar: serumcreatinine (SCr) mediaan 1,8 mg/dl (1,5 tot 4,0 mg/dl) (groep A) vs. 2,4 mg/dl (1,5 tot 4,0 mg/dl) (groep B) [p=0,24 ]. Resultaten van onze retrospectieve case-control studie laten zien dat de cumulatieve behoefte aan nierfunctievervangende therapie significant lager was in groep B (p=0,032). Tien van de 15 patiënten kregen na dag 30 aanvullende immunosuppressie (4 CNI- en 6 mTOR-remmers). Tegen maand 6 (1,3 mg/dl vs. 1,1 mg/dl) en maand 12 (1,6 mg/dl vs. 1,2 mg/dl) vertoonden de patiënten van groep B significant betere SCr- (en eGFR)-waarden dan groep A (p=0,006 ). De percentages van BPAR waren vergelijkbaar, maar pulmonale complicaties waren hoger in groep A, wat resulteerde in een significant langer verblijf op de IC (9 vs. 21 dagen; p=0,04). De onderzoekers concludeerden uit dit collectief dat CNI-vrije "bottom-up" immunosuppressie bij ernstig zieke patiënten met nierinsufficiëntie voorafgaand aan LT haalbaar is en een innovatieve benadering kan zijn om de uitkomst te verbeteren (18). Op basis van deze eerste bevindingen startten de onderzoekers een prospectieve ongecontroleerde pilot-studie in twee stappen om de veiligheid en werkzaamheid van CNI-vrije de novo "bottom-up" immunosuppressie te onderzoeken bij patiënten die LT ondergaan met een bestaande nierfunctiestoornis (PATRON07-studie, klinische onderzoeken. gov-identificatie: NCT00604357) (19). In de eerste stap van deze proefstudie werden negen patiënten behandeld met MMF 2x1g i.v./dag, inclusief inductietherapie met basiliximab 20 mg i.v. op dag 0 en 4, en centrumspecifieke steroïden; sirolimus werd ten minste 10 dagen na LT in het regime geïntroduceerd. Het primaire eindpunt was de incidentie van steroïde-resistente biopsie-bewezen acute afstotingen 30 dagen na transplantatie, als een vroege detector van veiligheid en werkzaamheid. Analyse van de eerste negen patiënten bevestigde onze bevindingen in de retrospectieve analyse samengevat in paragraaf 2.1. Slechts één biopsie bewezen acute afstoting vond plaats. Geen enkele patiënt verloor zijn transplantaat en geen enkele patiënt stierf binnen een jaar na LT. De nierfunctie verbeterde significant vanaf baseline tot 30 dagen en tot 3 en 6 maanden na transplantatie (p=0,004). Na 3 en 6 maanden was 72% van alle patiënten nog steeds CNI-vrij. Alle waargenomen bijwerkingen waren te verwachten bij behandeling met mTOR-remmers. Hoewel de mediane lab-MELD-score bij baseline 29 was (bereik: 10 tot 40) en de initiële Karnowsky-index 20 was (bereik: 10 tot 80), herstelden de patiënten vrij snel en hadden ze een Karnowsky-index van 60 (bereik: 20 tot 80) op dag 30 en 80 (spreiding: 50 tot 100) op 3 maanden na LT. Deze bevindingen wijzen op de haalbaarheid van CNI-vrije de novo "bottom-up" IS zonder verhoogd risico op acute afstoting, transplantaatverlies en mortaliteit, maar een gunstig effect op de nierfunctie op korte en lange termijn als onafhankelijke risicofactor voor langdurige nierfunctiestoornissen. termijnsterfte na LT.