간 이식을 받는 환자의 CNI-free "하향식" 면역억제 (BUILT_01)

MELD 이전 시대에 간 이식(LT) 후 만성 신부전 발생 위험은 5년 후 약 20%였으며, 이는 CNI 사용 및 사망 위험 4배 증가와 관련이 있습니다. 신장 기능에 영향을 미치는 말기 간 질환(간신 증후군[HRS])과 관련된 이식 전 요인 외에도 초기 이식 후 신장 손상과 관련된 주요 위험 요인이 있습니다. 단계 간 질환, 혈액 제제 요구, 간 동종이식 기능 장애, HCV 감염 및 칼시뉴린-억제제(CNI)의 독성(1-8). 2006년 12월 Eurotransplant 분야에서 MELD 기반 할당 시스템이 도입되면서 크레아티닌이 간 이식(LT)의 핵심 구성 요소가 되었기 때문에 간 이식(LT) 전후에 신장 기능 장애가 있는 간 이식 수혜자의 비율이 증가했습니다. 간 동종 이식편 할당(9). 2개의 최근 간행물의 데이터는 eGFR ≤ 60ml/min인 이식 전 신장 손상의 발생률을 나타냅니다. 약 50%. 신장 손상 및 MELD 점수 ≥ 24 및 LT 전에 신장 대체 요법에 대한 요구 사항은 LT 후에 상당히 불리한 결과를 초래합니다(10,11). 이 특정 환자 그룹의 추가 문제(LT 및 MELD 점수 ≥ 25의 신장 기능 손상)는 감염성 합병증 발생 위험이 높습니다(12). 연구에 따르면 초기 감염은 모든 환자의 거의 85%에 존재하며 이식 후 초기 사망의 가장 흔한 원인이 됩니다. 특히, 간 이식 환자의 감염 중 2/3가 이식 후 첫 3개월 이내에 발생하며, 중증 감염의 비율이 매우 높습니다(67%)(13,14). 일반적으로 감염과 관련된 염증 반응은 면역억제제에 의해 손상됩니다. 이 교란된 조절은 광범위한 정상 및 기회 감염에 대한 감수성을 증가시킵니다(15). 따라서 lab-MELD 점수가 높은 환자는 SIRS(전신 염증 반응 증후군)와 유사한 상태에 있는 동안 이식 후 첫 며칠에서 몇 주 동안 다소 적은 양의 면역억제제(IS)가 필요하다고 가정해야 합니다(16 ,17). 레겐스부르크에서 LT 시점 또는 LT 후 1일에 신장 장애(크레아티닌 1.5g/dL 이상 및/또는 eGFR 50ml/min 이하)가 있는 30명의 집단 집단은 표준 CNI + MMF + 바실리시맙 + 스테로이드(대조군; 그룹 2) 또는 MMF + 바실리시맙 + 스테로이드(치료군; 그룹 1)로 구성된 CNI 없는 프로토콜. 기준선 신장 기능은 유사했습니다: 혈청 크레아티닌(SCr) 중앙값 1.8mg/dL(1.5~4.0mg/dL)(그룹 A) 대 2.4mg/dL(1.5~4.0mg/dL)(그룹 B) [p=0.24 ]. 후향적 환자-대조군 연구 결과에 따르면 신대체 요법의 누적 요구량은 그룹 B에서 유의하게 낮았습니다(p=0.032). 15명의 환자 중 10명은 30일 이후 추가 면역 억제(4 CNI 및 6 mTOR 억제제)를 받았습니다. 6개월차(1.3mg/dL vs. 1.1mg/dL) 및 12개월차(1.6mg/dL vs. 1.2mg/dL)에 그룹 B 환자는 그룹 A보다 유의하게 더 나은 SCr(및 eGFR) 값을 보였습니다(p=0.006 ). BPAR 비율은 비슷했지만 A군에서 폐합병증이 더 높아 중환자실에 더 오래 머물렀다(9일 대 21일; p=0.04). 연구자들은 이 집합체로부터 LT 이전에 신장 손상이 있는 중증 환자에서 CNI가 없는 "상향식" 면역 억제가 가능하며 결과를 개선하기 위한 혁신적인 접근 방식이 될 수 있다고 결론지었습니다(18). 이러한 초기 연구 결과를 바탕으로 조사관은 기존 신장애가 있는 LT를 겪고 있는 환자에서 CNI가 없는 de novo "상향식" 면역 억제의 안전성과 효능을 조사하기 위해 전향적 비제어 2단계 파일럿 시험을 시작했습니다(PATRON07-연구, 임상 시험. gov-식별자: NCT00604357) (19). 이 파일럿 시험의 첫 번째 단계에서 9명의 환자가 바실리시맙 20mg i.v.를 사용한 유도 요법을 포함하여 MMF 2x1g i.v./일로 치료를 받았습니다. 0일과 4일에 센터 특정 스테로이드; sirolimus는 LT 후 최소 10일 후에 요법에 도입되었습니다. 1차 종점은 이식 후 30일째 스테로이드 내성 생검으로 입증된 급성 거부 반응의 발생률로 안전성과 효능의 조기 발견자였습니다. 처음 9명의 환자에 대한 분석은 섹션 2.1에 요약된 후향적 분석에서 우리의 결과를 확인했습니다. 단 한 건의 생검에서 입증된 급성 거부 반응이 발생했습니다. 동종이식을 잃은 환자는 없었고 LT 후 1년 이내에 사망한 환자도 없었습니다. 신장 기능은 기준선에서 30일까지 그리고 이식 후 3개월 및 6개월까지 유의미하게 개선되었습니다(p=0.004). 3개월과 6개월에 모든 환자의 72%는 여전히 CNI가 없었습니다. 관찰된 모든 부작용은 mTOR-억제제를 사용한 치료에 대해 예상되었습니다. 기준선에서 실험실 MELD 점수 중앙값은 29(범위: 10 ~ 40)이고 초기 Karnowsky 지수는 20(범위: 10 ~ 80)이었지만, 환자는 상당히 빨리 회복되었고 Karnowsky 지수는 60이었습니다(범위: 20 ~ 80) 30일째 및 LT 후 3개월째 80(범위: 50 ~ 100). 이러한 결과는 급성 거부, 이식편 손실 및 사망에 대한 위험 증가 없이 CNI-free de novo "bottom-up" IS의 실행 가능성을 나타내지만 장기간에 대한 독립적인 위험 요소로서 장단기 신장 기능에 유익한 영향을 미칩니다. LT 후 임기 사망률.