CNI-fri "bottom"-up immunsuppression hos patienter, der gennemgår levertransplantation (BUILT_01)

Risikoen for at udvikle kronisk nyresvigt efter levertransplantation (LT) i præ-MELD-æraen var ca. 20 % efter 5 år, forbundet med brugen af ​​CNI og en 4 gange øget dødelighedsrisiko. Udover præ-transplantationsfaktorer forbundet med leversygdom i slutstadiet, som påvirker nyrefunktionen (hepatorenalt syndrom [HRS]), er der store risikofaktorer forbundet med tidlig post-transplantation nedsat nyrefunktion: allerede eksisterende diabetes mellitus, tid på venteliste med slut- stadium af leversygdom, behov for blodprodukter, leverallotransplantat dysfunktion, HCV-infektion og toksicitet af Calcineurin-hæmmere (CNI) (1-8). Indførelsen af ​​det MELD-baserede allokeringssystem i Eurotransplant-området i december 2006 førte til en stigning i andelen af ​​levertransplanterede med nyreinsufficiens før og på tidspunktet for levertransplantation (LT), da kreatinin blev en nøglekomponent for allokering af leverallotransplantater (9). Data fra 2 nyere publikationer indikerer en forekomst af præ-transplantation nyreinsufficiens med en eGFR ≤ 60 ml/min. på cirka 50 %. Nedsat nyrefunktion og MELD-score ≥ 24 samt krav om nyresubstitutionsbehandling før LT resulterer i et signifikant ugunstigt resultat efter LT (10,11). Et yderligere problem i denne specifikke patientgruppe (nedsat nyrefunktion på tidspunktet for LT og MELD-score ≥ 25) er en høj risiko for at udvikle infektiøse komplikationer (12). Undersøgelser viser, at tidlige infektioner er til stede hos næsten 85 % af alle patienter og bliver den hyppigste dødsårsag tidligt efter transplantation. To tredjedele af infektionerne hos levertransplanterede patienter opstår især inden for de første 3 måneder efter transplantationen med en meget høj procentdel (67%) af alvorlige infektioner (13,14). Generelt er den inflammatoriske respons forbundet med infektion svækket af immunsuppressive lægemidler. Denne forstyrrede regulering øger modtageligheden for en bred vifte af normale og opportunistiske infektioner (15). Derfor bør patienter med høj lab-MELD-score hypotetisk kræve en ret lav mængde immunsuppressive (IS) lægemidler i løbet af de første dage til uger efter transplantationen, mens de er i en tilstand af SIRS (systemisk inflammatorisk respons syndrom)-lignende tilstand (16 ,17). I Regensburg blev et kollektiv på 30 patienter med nedsat nyrefunktion (kreatinin på 1,5 g/dl eller højere og/eller eGFR på 50 ml/min eller lavere) på tidspunktet for LT, eller på dag 1 efter LT, behandlet med enten standard CNI + MMF + basiliximab + steroider (kontrolarm; gruppe 2) eller med en CNI-fri protokol bestående af MMF + basiliximab + steroider (behandlingsarm; gruppe 1). Baseline nyrefunktionen var ens: serum kreatinin (SCr) median 1,8 mg/dL (1,5 til 4,0 mg/dL) (gruppe A) vs. 2,4 mg/dL (1,5 til 4,0 mg/dL) (gruppe B) [p=0,24 ]. Resultater fra vores retrospektive case-kontrolstudie viser, at det kumulative behov for nyreudskiftningsterapi var signifikant lavere i gruppe B (p=0,032). Ti ud af 15 patienter modtog yderligere immunsuppression (4 CNI og 6 mTOR-hæmmere) efter dag 30. Ved måned 6 (1,3 mg/dL vs. 1,1 mg/dL) og måned 12 (1,6 mg/dL vs. 1,2 mg/dL) viste gruppe B patienter signifikant bedre SCr (og eGFR) værdier end gruppe A (p=0,006) ). Hyppigheden af ​​BPAR var ens, men lungekomplikationer var højere i gruppe A, hvilket resulterede i et signifikant længere ophold på intensivafdelingen (9 vs. 21 dage; p=0,04). Forskerne konkluderede ud fra dette kollektiv, at CNI-fri-"bottom-up" immunsuppression hos alvorligt syge patienter med nedsat nyrefunktion før LT er mulig og kan være en innovativ tilgang til at forbedre resultatet (18). Baseret på disse indledende resultater indledte efterforskerne et prospektivt ukontrolleret to-trins pilotforsøg for at undersøge sikkerheden og effektiviteten af ​​CNI-fri de novo "bottom-up" immunsuppression hos patienter, der gennemgår LT med eksisterende nedsat nyrefunktion (PATRON07-studie, kliniske forsøg. gov-identifikator: NCT00604357) (19). I det første trin af dette pilotforsøg blev ni patienter behandlet med MMF 2x1g i.v./dag, inklusive induktionsterapi med basiliximab 20 mg i.v. på dag 0 og 4 og centerspecifikke steroider; sirolimus blev indført i kuren mindst 10 dage efter LT. Det primære endepunkt var forekomsten af ​​steroid-resistente biopsi-beviste akutte afstødninger 30 dage efter transplantationen, som en tidlig detektor for sikkerhed og effekt. Analyse af de første ni patienter bekræftede vores resultater i den retrospektive analyse opsummeret i afsnit 2.1. Kun én biopsi påvist akut afstødning fandt sted. Ingen patient mistede deres allograft, og ingen patient døde inden for et år efter LT. Nyrefunktionen forbedredes signifikant fra baseline til 30 dage og til 3 og 6 måneder efter transplantation (p=0,004). Efter 3 og 6 måneder var 72 % af alle patienter stadig CNI-frie. Alle observerede bivirkninger var forventet for behandling med mTOR-hæmmere. Selvom median MELD-score ved baseline var 29 (interval: 10 til 40), og det oprindelige Karnowsky-indeks var 20 (interval: 10 til 80), kom patienterne ret hurtigt og havde et Karnowsky-indeks på 60 (interval: 20 til 80) på dag 30 og 80 (interval: 50 til 100) 3 måneder efter LT. Disse resultater indikerer gennemførligheden af ​​CNI-fri de novo "bottom-up" IS uden øget risiko for akut afstødning, grafttab og dødelighed, men en gavnlig indvirkning på kort- og langsigtet nyrefunktion som uafhængig risikofaktor for langvarig terminsdødelighed efter LT.