CNI-fri "bottom"-up immunsuppression hos patienter som genomgår levertransplantation (BUILT_01)

Risken för att utveckla kronisk njursvikt efter levertransplantation (LT) under pre-MELD-eran var cirka 20 % efter 5 år, associerad med användning av CNI och en 4-faldigt ökad dödlighetsrisk. Förutom pre-transplantationsfaktorer associerade med leversjukdom i slutstadiet som påverkar njurfunktionen (hepatorenalt syndrom [HRS]), finns det stora riskfaktorer förknippade med tidig njursvikt efter transplantation: redan existerande diabetes mellitus, tid på väntelistan med slut- stadium av leversjukdom, behov av blodprodukter, dysfunktion av leverallograft, HCV-infektion och toxicitet av Calcineurin-hämmare (CNI) (1-8). Införandet av det MELD-baserade tilldelningssystemet i Eurotransplant-området i december 2006 ledde till en ökning av andelen levertransplanterade med njursvikt före och vid tidpunkten för levertransplantation (LT), eftersom kreatinin blev en nyckelkomponent för allokering av leverallotransplantat (9). Data från 2 nya publikationer indikerar en förekomst av nedsatt njurfunktion före transplantation med en eGFR ≤ 60 ml/min. på cirka 50 %. Nedsatt njurfunktion och MELD-score ≥ 24 samt krav på njurersättningsbehandling före LT ger ett signifikant ogynnsamt utfall efter LT (10,11). Ett ytterligare problem i denna specifika patientgrupp (nedsatt njurfunktion vid tidpunkten för LT och MELD-score ≥ 25), är en hög risk för att utveckla infektionskomplikationer (12). Studier tyder på att tidiga infektioner förekommer hos nästan 85 % av alla patienter och blir den vanligaste dödsorsaken tidigt efter transplantation. Notera att två tredjedelar av infektionerna hos levertransplantationspatienter inträffar inom de första 3 månaderna efter transplantationen med en mycket hög andel (67%) av allvarliga infektioner (13,14). I allmänhet försämras det inflammatoriska svaret i samband med infektion av immunsuppressiva läkemedel. Denna störda reglering ökar känsligheten för ett brett spektrum av normala och opportunistiska infektioner (15). Därför bör patienter med höga lab-MELD-poäng hypotetiskt behöva en ganska låg mängd immunsuppressiva (IS) läkemedel under de första dagarna till veckorna efter transplantationen, medan de är i ett tillstånd av SIRS-liknande (systemiskt inflammatoriskt svarssyndrom) (16 17). I Regensburg behandlades ett kollektiv av 30 patienter med nedsatt njurfunktion (kreatinin på 1,5 g/dL eller högre och/eller eGFR på 50 ml/min eller lägre) vid tidpunkten för LT, eller på dag 1 efter LT, med antingen standard CNI + MMF + basiliximab + steroider (kontrollarm; grupp 2) eller med ett CNI-fritt protokoll bestående av MMF + basiliximab + steroider (behandlingsarm; grupp 1). Baslinjens njurfunktion var likartad: serumkreatinin (SCr) medianvärde 1,8 mg/dL (1,5 till 4,0 mg/dL) (grupp A) mot 2,4 mg/dL (1,5 till 4,0 mg/dL) (grupp B) [p=0,24 ]. Resultat från vår retrospektiva fall-kontrollstudie visar att det kumulativa behovet av njurersättningsterapi var signifikant lägre i grupp B (p=0,032). Tio av 15 patienter fick ytterligare immunsuppression (4 CNI och 6 mTOR-hämmare) efter dag 30. Vid månad 6 (1,3 mg/dL mot 1,1 mg/dL) och månad 12 (1,6 mg/dL mot 1,2 mg/dL), visade grupp B-patienter signifikant bättre SCr (och eGFR)-värden än grupp A (p=0,006) ). Antalet BPAR var liknande, men lungkomplikationer var högre i grupp A, vilket resulterade i en signifikant längre vistelse på intensivvårdsavdelningen (9 jämfört med 21 dagar; p=0,04). Utredarna drog slutsatsen från detta kollektiv att CNI-fri-"bottom-up" immunsuppression hos svårt sjuka patienter med nedsatt njurfunktion före LT är genomförbart och kan vara ett innovativt tillvägagångssätt för att förbättra resultatet (18). Baserat på dessa initiala fynd inledde utredarna en prospektiv okontrollerad tvåstegs pilotstudie för att undersöka säkerheten och effekten av CNI-fri de novo "bottom-up" immunsuppression hos patienter som genomgår LT med befintlig njurfunktionsnedsättning (PATRON07-studie, kliniska studier. gov-identifier: NCT00604357) (19). I det första steget av denna pilotstudie behandlades nio patienter med MMF 2x1g i.v./dag, inklusive induktionsterapi med basiliximab 20 mg i.v. på dag 0 och 4, och centrumspecifika steroider; sirolimus introducerades i behandlingen minst 10 dagar efter LT. Det primära effektmåttet var förekomsten av steroidresistenta biopsibevisade akuta avstötningar 30 dagar efter transplantationen, som en tidig detektor av säkerhet och effekt. Analys av de första nio patienterna bekräftade våra resultat i den retrospektiva analysen som sammanfattas i avsnitt 2.1. Endast en biopsi bevisad akut avstötning inträffade. Ingen patient förlorade sitt allotransplantat och ingen patient dog inom ett år efter LT. Njurfunktionen förbättrades signifikant från baslinjen till 30 dagar och till 3 och 6 månader efter transplantation (p=0,004). Efter 3 och 6 månader var 72 % av alla patienter fortfarande CNI-fria. Alla observerade biverkningar förväntades för behandling med mTOR-hämmare. Även om medianlabbets MELD-poäng vid baslinjen var 29 (intervall: 10 till 40), och det initiala Karnowsky-indexet var 20 (intervall: 10 till 80), återhämtade sig patienterna ganska snabbt och hade ett Karnowsky-index på 60 (intervall: 20 till 80) vid dag 30 och 80 (intervall: 50 till 100) vid 3 månader efter LT. Dessa fynd indikerar genomförbarheten av CNI-fri de novo "bottom-up" IS utan ökad risk för akut avstötning, transplantatförlust och dödlighet men en gynnsam inverkan på kort- och långtidsnjurfunktionen som oberoende riskfaktor för lång- terminsdödlighet efter LT.