Вориностат в сочетании с гемтузумабом, озогамицином, идарубицином и цитарабином при остром миелоидном лейкозе

Прогноз у пожилых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) тяжелый. Из-за их хронологического возраста и/или наличия множественных сопутствующих заболеваний смертность, связанная с лечением, у пожилых пациентов с ОМЛ довольно высока, хотя более интенсивное лечение является обязательным для преодоления химиорезистентности их заболевания. Несколько режимов были оценены как химиотерапия спасения при рецидивирующем или рефрактерном ОМЛ, например, митоксантрон/высокая доза цитарабина или амсакрин/высокая доза цитарабина. Эти режимы могли обеспечить полную ремиссию (CR) у части пациентов, но приводили к более высокой смертности, связанной с лечением (TRM). Соответственно, менее интенсивный режим спасения необходим для пожилых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ.

Активность ингибитора гистоновой деацетилазы (HDAC), вориностата или субероиланилида гидроксамовой кислоты (SAHA), против ОМЛ была предложена на моделях клеточных линий и на животных моделях, а также в исследовании фазы 1. В исследовании фазы 1 МПД перорального вориностата была определена как 200 мг два раза в день или 250 мг три раза в день. Кроме того, исследование фазы 1 показало противоопухолевую активность вориностата с частотой ответа 17% у пациентов с прогрессирующим лейкозом или миелодиспластическим синдромом (МДС). Соответственно, рекомендуется дальнейшее исследование для демонстрации клинической активности вориностата при ОМЛ.

Что касается комбинированного препарата с вориностатом, антрациклин является одним из лучших кандидатов. Исследование in vitro показало, что комбинация антрациклина (особенно идарубицин) с ингибитором HDAC обладают значительной клинической активностью против лейкемии. Другим кандидатом является гемтузумаб озогамицин, который представляет собой конъюгированное с калихимицином антитело, направленное против антигена CD33 на бластах ОМЛ. FDA США также одобрило использование ГО при рецидивах ОМЛ в качестве монотерапии. Исследование также показало, что комбинированная терапия ГО с ослабленными дозами стандартной индукционной химиотерапии может успешно вызывать CR без увеличения связанной с лечением смертности у пациентов с ОМЛ в возрасте 55 лет и старше. В исследовании in vitro сообщалось, что ингибитор HDAC вальпроевая кислота усиливала клиническую активность GO в отношении клеток CD33+ AML. Исследование продемонстрировало, что стратегия использования ингибитора HDAC вместе с GO потенциально может индуцировать синергетическую проапоптотическую активность против бластов AML без повышения токсичности. В нашем центре до сих пор мы лечили пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ, используя режим спасения, включающий ГО (3 мг/м2/день x 1 день) плюс аттенуированный идарубицин/цитарабин (идарубицин 12 мг/м2/день в течение 2 дней и промежуточная доза цитарабина). На данный момент частота полного ответа по схеме составляет около 50% без увеличения TRM. Соответственно, мы будем определять эффективность и токсичность схемы спасения, включающей вориностат, на основе химиотерапии GO+IA у пациентов в возрасте 50 лет и старше с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ.