Vorinostat v kombinaci s gemtuzumab ozogamicinem, idarubicinem a cytarabinem u akutní myeloidní leukémie

Prognóza starších pacientů s relabující nebo refrakterní akutní myeloidní leukémií (AML) je vážná. Kvůli jejich chronologickému věku a/nebo přítomnosti četných komorbidit je úmrtnost související s léčbou u starších pacientů s AML poměrně vysoká, i když k překonání chemorezistentní charakteristiky jejich onemocnění je nezbytná vyšší intenzivní léčba. Několik režimů bylo hodnoceno jako záchranná chemoterapie pro relabující nebo refrakterní AML, jako je mitoxantron/vysoká dávka cytarabinu nebo amsakrin/vysoká dávka cytarabinu. Tyto režimy mohly u části pacientů dosáhnout kompletní remise (CR), ale vedly k vyšší mortalitě související s léčbou (TRM). V souladu s tím je u starších pacientů s relabující nebo refrakterní AML zapotřebí méně intenzivní záchranný režim.

Aktivita inhibitoru histondeacetylázy (HDAC), Vorinostatu nebo kyseliny suberoylanilid hydroxamové (SAHA), proti AML byla navržena na modelech buněčných linií a na zvířecím modelu, stejně jako ve studii fáze 1. Studie fáze 1 stanovila MTD perorálního Vorinostatu jako 200 mg dvakrát denně nebo 250 mg třikrát denně. Kromě toho studie fáze 1 prokázala protinádorovou aktivitu Vorinostatu s 17% mírou odpovědi u pacientů s pokročilou leukémií nebo myelodysplastickým syndromem (MDS). V souladu s tím se doporučuje další studie k prokázání klinické aktivity Vorinostatu u AML.

Z hlediska kombinace léku s Vorinostatem je jedním z nejlepších kandidátů antracyklin. Studie in vitro prokázala, že kombinace antracyklinu (zejm. idarubicin) s inhibitorem HDAC mají významnou klinickou aktivitu proti leukémii. Dalším kandidátem je Gemtuzumab ozogamicin, což je protilátka konjugovaná s kalicheamicinem namířená proti CD33 antigenu na AML blastech. Americká FDA také schválila použití GO při relapsu AML jako monoterapii. Studie také ukázala, že kombinovaná terapie GO s atenuovanými dávkami standardní indukční chemoterapie by mohla úspěšně indukovat CR bez zvýšení mortality související s léčbou u pacientů s AML ve věku 55 let nebo starších. Studie in vitro uvádí, že inhibitor HDAC kyselina valproová zesílil klinickou aktivitu GO vůči CD33+ AML buňkám. Studie prokázala, že strategie využívající inhibitor HDAC spolu s GO by mohla potenciálně indukovat synergickou proapoptickou aktivitu proti AML blastům bez zvýšení toxicity. V našem centru jsme dosud léčili pacienty s relabující nebo refrakterní AML pomocí záchranného režimu zahrnujícího GO (3 mg/m2/den x 1 den) plus atenuovaný idarubicin/cytarabin (idarubicin 12 mg/m2/den po dobu 2 dnů a střední dávka cytarabinu). Dosud se míra CR z režimu pohybuje kolem 50 % bez zvýšení TRM. V souladu s tím určíme účinnost a toxicitu záchranného režimu zahrnujícího Vorinostat založeného na chemoterapii GO+IA u pacientů ve věku 50 let nebo starších s relabující nebo refrakterní AML.