Vorinostat associé au gemtuzumab ozogamicine, idarubicine et cytarabine dans la leucémie myéloïde aiguë

Le pronostic des patients âgés atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) récidivante ou réfractaire est grave. En raison de leur âge chronologique et/ou de la présence de multiples comorbidités, la mortalité liée au traitement chez les patients âgés atteints de LAM est assez élevée, bien qu'un traitement plus intensif soit obligatoire pour surmonter la caractéristique chimiorésistante de leur maladie. Plusieurs régimes ont été évalués comme chimiothérapie de rattrapage pour la LAM en rechute ou réfractaire, comme la mitoxantrone/la cytarabine à forte dose ou l'amsacrine/la cytarabine à forte dose. Ces schémas thérapeutiques pouvaient obtenir une rémission complète (RC) chez une partie des patients, mais entraînaient une mortalité liée au traitement (TRM) plus élevée. En conséquence, un régime de sauvetage moins intensif est nécessaire pour les patients âgés atteints de LAM récidivante ou réfractaire.

L'activité de l'inhibiteur de l'histone désacétylase (HDAC), le vorinostat ou l'acide hydroxamique subéroylanilide (SAHA), contre la LAM a été suggérée dans des modèles de lignées cellulaires et dans des modèles animaux ainsi que dans un essai de phase 1. L'étude de phase 1 a déterminé la DMT du Vorinostat oral à 200 mg deux fois par jour ou 250 mg trois fois par jour. De plus, l'essai de phase 1 a montré l'activité antitumorale du Vorinostat avec 17 % de taux de réponse chez les patients atteints de leucémie avancée ou de syndrome myélodysplasique (SMD). En conséquence, une étude plus approfondie est recommandée pour démontrer l'activité clinique du vorinostat dans la LAM.

En termes de médicament combiné avec le Vorinostat, l'anthracycline est l'un des meilleurs candidats. Une étude in vitro a démontré que la combinaison d'anthracycline (esp. idarubicine) avec un inhibiteur d'HDAC ont une activité clinique significative contre la leucémie. Un autre candidat est le gemtuzumab ozogamicine, qui est un anticorps conjugué à la calichéamicine dirigé contre l'antigène CD33 sur les blastes AML. La FDA américaine a également approuvé l'utilisation de GO dans la LAM récidivante en tant que monothérapie. Une étude a également montré que la thérapie combinée de GO avec des doses atténuées de chimiothérapie d'induction standard pouvait induire avec succès une RC sans augmenter la mortalité liée au traitement chez les patients atteints de LAM âgés de 55 ans ou plus. Une étude in vitro a rapporté que l'acide valproïque, un inhibiteur de l'HDAC, augmentait l'activité clinique de GO vis-à-vis des cellules AML CD33+. L'étude a démontré que la stratégie utilisant l'inhibiteur d'HDAC avec GO pourrait potentiellement induire une activité pro-apoptotique synergique contre les blastes AML sans augmenter la toxicité. Dans notre centre, jusqu'à présent, nous avons traité des patients atteints de LAM en rechute ou réfractaires en utilisant le régime de sauvetage comprenant GO (3 mg/m2/jour x 1 jour) plus Idarubicine/Cytarabine atténuée (Idarubicine 12 mg/m2/jour pendant 2 jours et dose intermédiaire de Cytarabine). Jusqu'à présent, le taux de RC du régime est d'environ 50 % sans augmenter le TRM. En conséquence, nous déterminerons l'efficacité et la toxicité du régime de sauvetage incorporant Vorinostat basé sur la chimiothérapie GO + IA chez les patients de 50 ans ou plus atteints de LAM récidivante ou réfractaire.