Vorinostat combinato con gemtuzumab ozogamicina, idarubicina e citarabina nella leucemia mieloide acuta

La prognosi dei pazienti anziani con leucemia mieloide acuta (LMA) recidivante o refrattaria è grave. A causa della loro età cronologica e/o della presenza di molteplici comorbilità, la mortalità correlata al trattamento nei pazienti anziani con AML è piuttosto elevata, sebbene sia obbligatorio un trattamento intensivo più elevato per superare la caratteristica chemioresistente della loro malattia. Diversi regimi sono stati valutati come chemioterapia di salvataggio per LMA recidivante o refrattaria come mitoxantrone/citarabina ad alto dosaggio o amsacrina/citarabina ad alto dosaggio. Questi regimi potrebbero raggiungere la remissione completa (CR) in una parte dei pazienti, ma hanno portato a una maggiore mortalità correlata al trattamento (TRM). Di conseguenza, è necessario un regime di salvataggio meno intensivo per i pazienti anziani con LMA recidivante o refrattaria.

L'attività dell'inibitore dell'istone deacetilasi (HDAC), Vorinostat o Suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA), contro l'AML è stata suggerita in modelli di linee cellulari e in modelli animali, nonché in uno studio di fase 1. Lo studio di fase 1 ha determinato la MTD di Vorinostat orale come 200 mg due volte al giorno o 250 mg tre volte al giorno. Inoltre, lo studio di fase 1 ha mostrato l'attività antitumorale di Vorinostat con il 17% del tasso di risposta nei pazienti con leucemia avanzata o sindrome mielodisplastica (MDS). Di conseguenza, si raccomandano ulteriori studi per dimostrare l'attività clinica di Vorinostat nell'AML.

In termini di combinazione del farmaco con Vorinostat, l'antraciclina è uno dei migliori candidati. Uno studio in vitro ha dimostrato che la combinazione di antracicline (es. idarubicina) con inibitore HDAC hanno una significativa attività clinica contro la leucemia. Un altro candidato è Gemtuzumab ozogamicin, che è un anticorpo coniugato con calicheamicina diretto contro l'antigene CD33 sui blasti AML. La FDA degli Stati Uniti ha anche approvato l'uso di GO nella LMA recidivante come monoterapia. Uno studio ha anche dimostrato che la terapia combinata di OB con dosi attenuate di chemioterapia di induzione standard potrebbe indurre con successo CR senza aumentare la mortalità correlata al trattamento nei pazienti con LMA di età pari o superiore a 55 anni. Uno studio in vitro ha riportato che l'acido valproico inibitore dell'HDAC ha aumentato l'attività clinica della GO verso le cellule AML CD33+. Lo studio ha dimostrato che la strategia che utilizza l'inibitore HDAC insieme alla GO potrebbe potenzialmente indurre un'attività proapoptotica sinergica contro le esplosioni di AML senza aumentare la tossicità. Nel nostro centro, finora abbiamo trattato pazienti con LMA recidivante o refrattaria utilizzando il regime di salvataggio che includeva OB (3 mg/m2/die x 1 giorno) più Idarubicina/Citarabina attenuata (Idarubicina 12 mg/m2/die per 2 giorni e Citarabina a dose intermedia). Finora, il tasso di CR del regime è di circa il 50% senza aumentare il TRM. Di conseguenza, determineremo l'efficacia e la tossicità del regime di salvataggio che incorpora Vorinostat basato sulla chemioterapia GO+IA in pazienti di età pari o superiore a 50 anni con LMA recidivante o refrattaria.