Vorinostat combinado con gemtuzumab ozogamicina, idarubicina y citarabina en la leucemia mieloide aguda

El pronóstico de los pacientes de edad avanzada con leucemia mieloide aguda (LMA) en recaída o refractaria es grave. Debido a su edad cronológica y/o la presencia de múltiples comorbilidades, la mortalidad relacionada con el tratamiento en pacientes ancianos con LMA es bastante alta, aunque es obligatorio un tratamiento más intensivo para superar la característica quimiorresistente de su enfermedad. Se han evaluado varios regímenes como quimioterapia de rescate para la AML recidivante o refractaria, como Mitoxantrona/Citabina en dosis alta o Amsacrina/Citabina en dosis alta. Estos regímenes podrían lograr la remisión completa (RC) en una parte de los pacientes, pero resultaron en una mayor mortalidad relacionada con el tratamiento (TRM). En consecuencia, se necesita un régimen de rescate menos intensivo para los pacientes de edad avanzada con LMA recidivante o refractaria.

La actividad del inhibidor de histona desacetilasa (HDAC), Vorinostat o Suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA), contra la LMA se ha sugerido en modelos de líneas celulares y en modelos animales, así como en un ensayo de fase 1. El estudio de fase 1 determinó la MTD de Vorinostat oral en 200 mg dos veces al día o 250 mg tres veces al día. Además, el ensayo de fase 1 mostró la actividad antitumoral de Vorinostat con una tasa de respuesta del 17 % en pacientes con leucemia avanzada o síndrome mielodisplásico (SMD). En consecuencia, se recomiendan más estudios para demostrar la actividad clínica de Vorinostat en la LMA.

En cuanto al fármaco combinado con Vorinostat, la antraciclina es uno de los mejores candidatos. Un estudio in vitro demostró que la combinación de antraciclina (esp. idarubicina) con inhibidor de HDAC tienen una actividad clínica significativa contra la leucemia. Otro candidato es Gemtuzumab ozogamicina, que es un anticuerpo conjugado con caliqueamicina dirigido contra el antígeno CD33 en los blastos de AML. La FDA de EE. UU. también aprobó el uso de GO en la AML recidivante como monoterapia. Un estudio también mostró que la terapia combinada de GO con dosis atenuadas de quimioterapia de inducción estándar podría inducir con éxito la RC sin aumentar la mortalidad relacionada con el tratamiento en pacientes con LMA de 55 años o más. Un estudio in vitro informó que el inhibidor de HDAC, el ácido valproico, aumentó la actividad clínica de GO hacia las células AML CD33+. El estudio demostró que la estrategia que utiliza el inhibidor de HDAC junto con GO podría inducir potencialmente una actividad proapoptótica sinérgica contra los blastos de AML sin aumentar la toxicidad. En nuestro centro, hasta ahora hemos tratado a pacientes con LMA en recaída o refractarios utilizando el régimen de rescate que incluye GO (3 mg/m2/día x 1 día) más idarubicina/citarabina atenuada (idarubicina 12 mg/m2/día durante 2 días y dosis intermedia de citarabina). Hasta el momento, la tasa de RC del régimen es de alrededor del 50 % sin aumentar la TRM. En consecuencia, determinaremos la eficacia y la toxicidad del régimen de rescate que incorpora Vorinostat basado en la quimioterapia GO+IA en pacientes de 50 años o más con LMA recidivante o refractaria.