Vorinostat combinado com gemtuzumab ozogamicina, idarrubicina e citarabina na leucemia mielóide aguda

O prognóstico de pacientes idosos com leucemia mielóide aguda recidivante ou refratária (LMA) é grave. Devido à sua idade cronológica e/ou à presença de múltiplas comorbidades, a mortalidade relacionada ao tratamento em pacientes idosos com LMA é bastante alta, embora um tratamento mais intensivo seja obrigatório para superar a característica quimiorresistente de sua doença. Vários esquemas foram avaliados como quimioterapia de resgate para LMA recidivante ou refratária, como mitoxantrona/alta dose de citarabina ou amsacrina/alta dose de citarabina. Esses regimes podem atingir a remissão completa (CR) em uma parte dos pacientes, mas resultaram em maior mortalidade relacionada ao tratamento (TRM). Consequentemente, um regime de resgate menos intensivo é necessário para pacientes idosos com LMA recidivante ou refratária.

A atividade do inibidor da histona desacetilase (HDAC), Vorinostat ou ácido suberoilanilida hidroxâmico (SAHA), contra a LMA foi sugerida em modelos de linha celular e em modelo animal, bem como em um estudo de fase 1. O estudo de fase 1 determinou o MTD do Vorinostat oral como 200 mg duas vezes ao dia ou 250 mg três vezes ao dia. Além disso, o estudo de fase 1 mostrou a atividade antitumoral do Vorinostat com 17% de taxa de resposta em pacientes com leucemia avançada ou síndrome mielodisplásica (SMD). Consequentemente, estudos adicionais são recomendados para demonstrar a atividade clínica do Vorinostat na LMA.

Em termos de combinação de drogas com Vorinostat, a antraciclina é um dos melhores candidatos. Um estudo in vitro demonstrou que a combinação de antraciclina (esp. idarrubicina) com inibidor de HDAC têm atividade clínica significativa contra a leucemia. Outro candidato é o Gemtuzumab ozogamicina, que é um anticorpo conjugado com caliqueamicina dirigido contra o antígeno CD33 em blastos de LMA. O FDA dos EUA também aprovou o uso de GO na recidiva de LMA como monoterapia. Um estudo também mostrou que a terapia combinada de GO com doses atenuadas de quimioterapia de indução padrão pode induzir RC com sucesso sem aumentar a mortalidade relacionada ao tratamento em pacientes com LMA com 55 anos ou mais. Um estudo in vitro relatou que o ácido valpróico inibidor de HDAC aumentou a atividade clínica de GO em direção a células CD33+ AML. O estudo demonstrou que a estratégia usando inibidor de HDAC junto com GO poderia potencialmente induzir atividade pró-apoptótica sinérgica contra blastos de AML sem aumentar a toxicidade. Em nosso centro, até o momento, tratamos pacientes com LMA recidivante ou refratária usando o esquema de resgate incluindo GO (3mg/m2/dia x 1 dia) mais Idarubicina/Citarabina atenuada (Idarubicina 12mg/m2/dia por 2 dias e dose intermediária Citarabina). Até agora, a taxa de CR do regime é de cerca de 50% sem aumentar o TRM. Consequentemente, determinaremos a eficácia e a toxicidade do esquema de resgate com incorporação de Vorinostat baseado na quimioterapia GO+IA em pacientes com 50 anos ou mais com LMA recidivante ou refratária.