Vorinostat kombinerat med Gemtuzumab Ozogamicin, Idarubicin och Cytarabin vid akut myeloid leukemi

Prognosen för äldre patienter med återfall eller refraktär akut myeloid leukemi (AML) är allvarlig. På grund av deras kronologiska ålder och/eller förekomsten av flera samsjukligheter, är behandlingsrelaterad dödlighet hos äldre patienter med AML ganska hög även om högre intensiv behandling är obligatorisk för att övervinna kemoresistent karakteristiska för deras sjukdom. Flera kurer har utvärderats som räddningskemoterapi för recidiverande eller refraktär AML såsom Mitoxantron/Högdos Cytarabin eller Amsacrine/Högdos Cytarabin. Dessa regimer kunde uppnå fullständig remission (CR) hos en del av patienterna, men resulterade i högre behandlingsrelaterad mortalitet (TRM). Följaktligen behövs en mindre intensiv räddningsregim för äldre patienter med återfall eller refraktär AML.

Aktiviteten av histondeacetylas (HDAC)-hämmare, Vorinostat eller Suberoylanilid hydroxamsyra (SAHA), mot AML har föreslagits i cellinjemodeller och i djurmodeller såväl som i en fas 1-studie. Fas 1-studien fastställde MTD för oral Vorinostat till 200 mg två gånger dagligen eller 250 mg tre gånger dagligen. Dessutom visade fas 1-studien Vorinostats antitumöraktivitet med 17 % av svarsfrekvensen hos patienter med avancerad leukemi eller myelodysplastiskt syndrom (MDS). Följaktligen rekommenderas ytterligare studier för att visa Vorinostats kliniska aktivitet vid AML.

När det gäller kombinationsläkemedlet med Vorinostat är antracyklin en av de bästa kandidaterna. En in vitro-studie visade att kombinationen av antracyklin (ex. idarubicin) med HDAC-hämmare har signifikant klinisk aktivitet mot leukemi. En annan kandidat är Gemtuzumab ozogamicin, som är en calicheamicin-konjugerad antikropp riktad mot CD33-antigen på AML-blaster. U.S.FDA godkände också användningen av GO vid återfall av AML som monoterapi. En studie visade också att kombinationsterapi av GO med försvagade doser av standardinduktionskemoterapi framgångsrikt kunde inducera CR utan att öka behandlingsrelaterad dödlighet hos AML-patienter som är 55 år eller äldre. En in vitro-studie rapporterade att HDAC-hämmaren valproinsyra förstärkte den kliniska aktiviteten av GO mot CD33+ AML-celler. Studien visade att strategin med HDAC-hämmare tillsammans med GO potentiellt skulle kunna inducera synergistisk proapoptotisk aktivitet mot AML-blaster utan att öka toxiciteten. I vårt center har vi hittills behandlat återfallande eller refraktära AML-patienter med hjälp av räddningsregimen inklusive GO (3mg/m2/dayx1day) plus försvagat Idarubicin/Cytarabin (Idarubicin 12mg/m2/dag i 2 dagar och mellandos Cytarabin). Hittills är CR-frekvensen från kuren cirka 50 % utan att TRM ökar. Följaktligen kommer vi att bestämma effekten och toxiciteten av Vorinostat-inkorporerande räddningsregimen baserad på GO+IA-kemoterapin hos patienter 50 år eller äldre med återfall eller refraktär AML.