Vorinostat in Kombination mit Gemtuzumab Ozogamicin, Idarubicin und Cytarabin bei akuter myeloischer Leukämie

Die Prognose älterer Patienten mit rezidivierter oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie (AML) ist ernst. Aufgrund ihres chronologischen Alters und/oder des Vorhandenseins mehrerer Komorbiditäten ist die behandlungsbedingte Mortalität bei älteren Patienten mit AML ziemlich hoch, obwohl eine intensivere Behandlung zwingend erforderlich ist, um die für ihre Erkrankung charakteristische Chemoresistenz zu überwinden. Mehrere Regime wurden als Salvage-Chemotherapie für rezidivierende oder refraktäre AML bewertet, wie z. B. Mitoxantron/hochdosiertes Cytarabin oder Amsacrin/hochdosiertes Cytarabin. Diese Therapien konnten bei einem Teil der Patienten eine vollständige Remission (CR) erreichen, führten jedoch zu einer höheren behandlungsbedingten Mortalität (TRM). Dementsprechend ist für ältere Patienten mit rezidivierender oder refraktärer AML ein weniger intensives Salvage-Regime erforderlich.

Die Aktivität von Histon-Deacetylase (HDAC)-Inhibitor, Vorinostat oder Suberoylanilid-Hydroxamsäure (SAHA) gegen AML wurde in Zelllinienmodellen und im Tiermodell sowie in einer Phase-1-Studie vorgeschlagen. Die Phase-1-Studie bestimmte die MTD von oralem Vorinostat mit 200 mg zweimal täglich oder 250 mg dreimal täglich. Darüber hinaus zeigte die Phase-1-Studie die Antitumoraktivität von Vorinostat mit einer Ansprechrate von 17 % bei Patienten mit fortgeschrittener Leukämie oder myelodysplastischem Syndrom (MDS). Dementsprechend werden weitere Studien empfohlen, um die klinische Aktivität von Vorinostat bei AML nachzuweisen.

Im Hinblick auf das Kombinationsmedikament mit Vorinostat ist Anthracyclin einer der besten Kandidaten. Eine In-vitro-Studie zeigte, dass die Kombination von Anthracyclin (bes. Idarubicin) mit HDAC-Inhibitor haben eine signifikante klinische Aktivität gegen Leukämie. Ein weiterer Kandidat ist Gemtuzumab Ozogamicin, ein Calicheamicin-konjugierter Antikörper, der gegen das CD33-Antigen auf AML-Blasten gerichtet ist. Die US-amerikanische FDA genehmigte auch die Verwendung von GO bei rezidivierender AML als Monotherapie. Eine Studie zeigte auch, dass die Kombinationstherapie von GO mit abgeschwächten Dosen einer Standard-Induktionschemotherapie bei AML-Patienten im Alter von 55 Jahren oder älter erfolgreich eine CR induzieren konnte, ohne die behandlungsbedingte Mortalität zu erhöhen. Eine In-vitro-Studie berichtete, dass der HDAC-Inhibitor Valproinsäure die klinische Aktivität von GO gegenüber CD33+ AML-Zellen verstärkte. Die Studie zeigte, dass die Strategie mit HDAC-Inhibitor zusammen mit GO möglicherweise eine synergistische proapoptotische Aktivität gegen AML-Blasten induzieren könnte, ohne die Toxizität zu erhöhen. In unserem Zentrum haben wir bisher Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML mit dem Salvage-Regime behandelt, das GO (3 mg/m2/Tag x 1 Tag) plus attenuiertes Idarubicin/Cytarabin (Idarubicin 12 mg/m2/Tag für 2 Tage und Zwischendosis Cytarabin) umfasste. Bisher liegt die CR-Rate des Regimes bei etwa 50 %, ohne TRM zu erhöhen. Dementsprechend werden wir die Wirksamkeit und Toxizität eines Salvage-Regimes mit Vorinostat, das auf der GO+IA-Chemotherapie basiert, bei Patienten im Alter von 50 Jahren oder älter mit rezidivierender oder refraktärer AML bestimmen.