Vorinostat gecombineerd met gemtuzumab ozogamicine, idarubicine en cytarabine bij acute myeloïde leukemie

De prognose van oudere patiënten met recidiverende of refractaire acute myeloïde leukemie (AML) is ernstig. Vanwege hun chronologische leeftijd en/of de aanwezigheid van meerdere comorbiditeiten is de aan de behandeling gerelateerde mortaliteit bij oudere patiënten met AML vrij hoog, hoewel een intensievere behandeling verplicht is om de chemoresistente eigenschap van hun ziekte te overwinnen. Verschillende regimes zijn geëvalueerd als salvage-chemotherapie voor recidiverende of refractaire AML, zoals mitoxantron/hoge dosis cytarabine of amsacrine/hoge dosis cytarabine. Deze regimes konden bij een deel van de patiënten volledige remissie (CR) bereiken, maar resulteerden in een hogere behandelingsgerelateerde mortaliteit (TRM). Dienovereenkomstig is een minder intensief bergingsregime nodig voor oudere patiënten met recidiverende of refractaire AML.

De activiteit van histondeacetylase (HDAC)-remmer, Vorinostat of Suberoylanilide hydroxaminezuur (SAHA), tegen AML is gesuggereerd in cellijnmodellen en in diermodellen, evenals in een fase 1-onderzoek. De fase 1-studie bepaalde de MTD van oraal Vorinostat als 200 mg tweemaal daags of 250 mg driemaal daags. Bovendien toonde de fase 1-studie de antitumoractiviteit van Vorinostat aan met een responspercentage van 17% bij patiënten met vergevorderde leukemie of myelodysplastisch syndroom (MDS). Dienovereenkomstig wordt verder onderzoek aanbevolen om de klinische activiteit van Vorinostat bij AML aan te tonen.

Wat betreft het gecombineerde medicijn met Vorinostat, is anthracycline een van de beste kandidaten. Een in vitro studie toonde aan dat de combinatie van anthracycline (vnl. idarubicine) met HDAC-remmer hebben significante klinische activiteit tegen leukemie. Een andere kandidaat is Gemtuzumab ozogamicine, een met calicheamicine geconjugeerd antilichaam gericht tegen CD33-antigeen op AML-blasten. De Amerikaanse FDA keurde ook het gebruik van GO bij recidiverende AML als monotherapie goed. Een studie toonde ook aan dat de combinatietherapie van GO met verzwakte doses standaard inductiechemotherapie met succes CR kon induceren zonder de behandelingsgerelateerde mortaliteit te verhogen bij AML-patiënten van 55 jaar of ouder. Een in vitro onderzoek meldde dat HDAC-remmer valproïnezuur de klinische activiteit van GO in de richting van CD33+ AML-cellen verhoogde. De studie toonde aan dat de strategie waarbij HDAC-remmer samen met GO wordt gebruikt, mogelijk synergetische proapoptotische activiteit tegen AML-blasten kan induceren zonder de toxiciteit te verhogen. In ons centrum hebben we tot nu toe recidiverende of refractaire AML-patiënten behandeld met behulp van het salvage-regime, waaronder GO (3 mg/m2/dag x 1 dag) plus verzwakt idarubicine/cytarabine (idarubicine 12 mg/m2/dag gedurende 2 dagen en intermediaire dosis cytarabine). Tot nu toe is het CR-percentage van het regime ongeveer 50% zonder TRM te verhogen. Dienovereenkomstig zullen we de werkzaamheid en toxiciteit bepalen van een salvage-regime met Vorinostat op basis van de GO+IA-chemotherapie bij patiënten van 50 jaar of ouder met recidiverende of refractaire AML.