全身性硬化症に関連する肺動脈性肺高血圧症におけるアンブリセンタンとタダラフィルの臨床試験 (ATPAHSS)

肺動脈性肺高血圧症 (PAH) には、特発性 PAH (IPAH、以前は「原発性肺高血圧症」または PPH として知られていた)、家族性 PAH、結合組織に関連する肺高血圧症として細分類された、同様の臨床的および病理学的特徴を共有する臨床的実体の異種グループが含まれます。疾患（全身性強皮症など）、HIV感染に関連する門脈肺高血圧症および肺高血圧症、薬物および毒素（10）。 PAH は、左心疾患、基礎となる肺実質疾患、血栓塞栓性疾患、またはその他の肺高血圧症の原因がない場合に、安静時の平均肺動脈圧が 25 mmHg 以上で、肺動脈楔入圧が 15 mmHg 以下であることによって臨床的に定義されます。

PAH は、肺細動脈のリモデリングと閉塞による肺血管抵抗の増加を特徴としています。 治療せずに放っておくと、PAH は右心室 (RV) の肥大、圧迫過負荷、および拡張を引き起こし、2 ～ 3 年以内に死に至ります (11)。 過去 20 年間、PAH 患者の症状と死亡率の主要な決定要因は、肺血管障害の程度ではなく、RV 機能の完全性であると認識されてきました。 右心房圧 (RAP) の上昇、心嚢液貯留の存在、または心拍出量 (CO) の低下によって反映される、発症時の RV 機能障害は、死亡の強力な予後因子です (12)。

現在の PAH 療法は、プロスタサイクリン類似体、エンドセリン受容体拮抗薬 (ETRA)、および V 型ホスホジエステラーゼ (PDE V) 阻害剤で構成されています (13)。 短期間 (12 ～ 16 週間) の無作為化プラセボ対照臨床試験で 6 MWD によって測定されるように、すべてが運動能力の改善に効果的であることが示されています。 しかし、臨床反応は非常にばらつきがあり、死亡率は高いままです (14)。 さらに、これらの試験に登録された被験者の大部分はIPAHを患っています。 過去 10 年間、ジョンズ・ホプキンス肺高血圧症プログラムと強皮症センターは、強皮症または全身性強皮症 (PAH-SSc) に関連する PAH の困難な臨床的課題に対処するために緊密に協力してきました。 私たちのグループ (15;16) と他のグループ (17-19) の以前の研究では、同様の治療にもかかわらず、IPAH と比較して PAH-SSc の予後が著しく悪いことを明確に示しています。 これら 2 つのグループを比較したときの興味深い一貫した発見は、mPAP は平均して PAH-SSc が低いことであり、RV 機能不全のマーカーです (例: CO と RAP) は類似しており、圧力過負荷および/または内因性心筋疾患に対する不適応な RV 反応の可能性を高めます。 現在の PAH 療法は、肺血管系 (PV) のリモデリングに関与している経路をターゲットにしています。 しかし、これらの治療法が PV や RV のリモデリングを変化させたり、死亡率が依然として非常に高い PAH-SSc 患者に有意な有益な効果をもたらしたという明確な証拠はありません。 さらに、RV の機能障害と RV-PV 相互作用に対するそれらの影響は、十分に特徴付けられていないままです。

PAH-SSc の改善は、RV-PV 機能障害を直接標的とした治療でのみ達成されるという仮説を立てています。 シルデナフィルとタダラフィルは、肺に豊富に存在し、環状グアノシン一リン酸（cGMP）の加水分解を担う主要な酵素であるホスホジエステラーゼ5型（PDE5）を阻害します。 結果として生じる cGMP の増加は、血管組織における一酸化窒素とナトリウム利尿ペプチドの弛緩作用と抗肥大作用を媒介し、NHLBI が資金を提供するホプキンス科学研究所の研究者による説得力のある予備実験で実証されたように、心筋に対して直接的な抗肥大作用を発揮します。肺血管疾患の臨床指向研究センター (SCCOR)。 これらの実験では、シルデナフィルは、大動脈バンディングを伴う左心室への影響と同様に、肺動脈バンディングのモデルで RV 肥大および機能不全を予防および逆転させることができ (20)、RV リモデリングに対する直接的な有益な作用を示しています。

シルデナフィル (21) とタダラフィル (22) の両方が PAH に有効であることが実証されており、この適応症について FDA の承認を受けています。 エンドセリン受容体アンタゴニストであるボセンタン (23) とアンブリセンタン (24) も、この適応症について FDA のラベルが付けられており、PAH の経口療法の代替オプションとなります (25)。 シルデナフィルとボセンタンを比較した小規模な無作為化研究では、シルデナフィルが PAH 患者の RV 量の減少と運動能力の改善に優れていることが示唆されました (26)。 最近、PAHに対するタダラフィル療法の大規模な多施設無作為対照試験の結果が発表されました。 データは、シルデナフィルと同様に、1日あたり20および40 mgの用量のタダラフィルが運動能力を改善したことを示しています. さらに、1 日あたり 40 mg のタダラフィルは、肺血行動態、生活の質を改善し、臨床的悪化の発生率を低下させました。

この研究は、PVR および RV 質量に対する PAH-SSc のタダラフィルおよびアンブリセンタンによる先行併用療法の効果を比較することを目的としています。 また、心臓 MRI と心エコー検査による RV 機能の新規マーカー、および 6 つの MWD と機能クラスを含む従来のエンドポイントも評価します。 この試験は、結果が最も悪いPAHサブグループであるPAH-SSc患者のみを登録し、以前の研究よりもかなり長い期間(36週間)になるという点でユニークです。