Uno studio clinico su ambrisentan e tadalafil nell'ipertensione arteriosa polmonare associata a sclerosi sistemica (ATPAHSS)

L'ipertensione arteriosa polmonare (PAH) include un gruppo eterogeneo di entità cliniche che condividono caratteristiche cliniche e patologiche simili che sono state sottocategorizzate come PAH idiopatica (IPAH, precedentemente nota come "ipertensione polmonare primaria" o PPH), PAH familiare, ipertensione polmonare correlata al tessuto connettivo malattie (come la sclerosi sistemica), l'ipertensione portopolmonare e l'ipertensione polmonare correlata all'infezione da HIV, droghe e tossine (10). La PAH è clinicamente definita da una pressione arteriosa polmonare media a riposo ≥ 25 mmHg e una pressione arteriosa polmonare ≤ 15 mmHg in assenza di malattia del cuore sinistro, sottostante malattia parenchimale polmonare, malattia tromboembolica o altre cause di ipertensione polmonare.

La PAH è caratterizzata da un aumento delle resistenze vascolari polmonari dovuto al rimodellamento e all'occlusione delle arteriole polmonari. Se non trattata, la PAH porta irrimediabilmente all'ipertrofia del ventricolo destro (RV), al sovraccarico pressorio e alla dilatazione con conseguente morte entro 2-3 anni (11). Negli ultimi due decenni, è stato apprezzato che l'integrità della funzione RV, piuttosto che il grado di lesione vascolare polmonare, è il principale determinante dei sintomi e della mortalità nei pazienti con PAH. La disfunzione del ventricolo destro al momento della presentazione, come evidenziato da un aumento della pressione atriale destra (RAP), dalla presenza di versamento pericardico o da una ridotta gittata cardiaca (CO), è un potente indicatore di morte (12).

Le attuali terapie per la PAH consistono in analoghi della prostaciclina, antagonisti del recettore dell'endotelina (ETRA) e inibitori della fosfodiesterasi di tipo V (PDE V) (13). Tutti hanno dimostrato di essere efficaci nel migliorare la capacità di esercizio misurata dal 6 MWD in studi clinici randomizzati a breve termine (12-16 settimane), controllati con placebo. Tuttavia, la risposta clinica è molto variabile e la mortalità rimane elevata (14). Inoltre, la maggior parte dei soggetti arruolati in questi studi ha avuto IPAH. Negli ultimi 10 anni, il Johns Hopkins Pulmonary Hypertension Program e lo Scleroderma Center hanno lavorato a stretto contatto per affrontare la sfida clinica scoraggiante della PAH associata alla sclerodermia o sclerosi sistemica (PAH-SSc). Precedenti lavori del nostro gruppo (15;16) e di altri (17-19) hanno chiaramente dimostrato una prognosi nettamente peggiore nella PAH-SSc rispetto alla IPAH nonostante trattamenti simili. Una scoperta intrigante e coerente quando si confrontano questi due gruppi è che mentre mPAP è, in media, più basso in PAH-SSc, i marcatori di disfunzione RV (ad es. CO e RAP) sono simili, aumentando la possibilità di una risposta disadattativa del VD al sovraccarico di pressione e/o alla malattia miocardica intrinseca. Le attuali terapie per la PAH prendono di mira i percorsi che sono stati implicati nel rimodellamento del sistema vascolare polmonare (PV). Tuttavia, non vi è alcuna chiara evidenza che queste terapie abbiano alterato il rimodellamento PV e/o RV o abbiano offerto significativi effetti benefici nei pazienti con PAH-SSc in cui la mortalità rimane estremamente elevata. Inoltre, i loro effetti sulla disfunzione RV e sull'interazione RV-PV rimangono scarsamente caratterizzati.

Ipotizziamo che il miglioramento della PAH-SSc sarà raggiunto solo con una terapia mirata direttamente alla disfunzione RV-VV. Sildenafil e tadalafil inibiscono la fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5) che è abbondante nei polmoni ed è il principale enzima responsabile dell'idrolisi della guanosina monofosfato ciclico (cGMP). Il conseguente aumento di cGMP probabilmente media le azioni rilassanti e anti-ipertrofiche dell'ossido nitrico e dei peptidi natriuretici nei tessuti vascolari ed esercita un'azione anti-ipertrofica diretta sul muscolo cardiaco, come dimostrato in convincenti esperimenti preliminari dai ricercatori della Hopkins Scientific, finanziata dall'NHLBI. Centro di ricerca clinicamente orientata (SCCOR) nelle malattie vascolari polmonari. In questi esperimenti, il sildenafil è stato in grado di prevenire e invertire l'ipertrofia e la disfunzione del ventricolo destro in un modello di bendaggio dell'arteria polmonare, simile ai suoi effetti sul ventricolo sinistro con il bendaggio aortico (20), indicando un'azione benefica diretta sul rimodellamento del ventricolo destro.

Sia il sildenafil (21) che il tadalafil (22) hanno dimostrato di essere efficaci nella PAH e sono approvati dalla FDA per questa indicazione. Anche gli antagonisti del recettore dell'endotelina, bosentan (23) e ambrisentan (24), sono etichettati dalla FDA per questa indicazione e rappresentano opzioni alternative per la terapia orale della PAH (25). Un piccolo studio randomizzato che ha confrontato il sildenafil con il bosentan ha suggerito che il sildenafil era superiore nella riduzione della massa del ventricolo destro e nel miglioramento della capacità di esercizio nei pazienti con PAH (26). Recentemente sono stati presentati i risultati di un ampio studio multicentrico randomizzato e controllato sulla terapia con tadalafil per la PAH. I dati indicano che, analogamente al sildenafil, il tadalafil a dosi di 20 e 40 mg al giorno ha migliorato la capacità di esercizio. Inoltre, il tadalafil 40 mg al giorno ha migliorato l'emodinamica polmonare, la qualità della vita e ha ridotto l'incidenza del peggioramento clinico.

Questo studio mira a confrontare gli effetti della terapia di combinazione iniziale con tadalafil e ambrisentan nella PAH-SSc sulla massa PVR e RV. Valuterà anche nuovi marcatori della funzione RV mediante risonanza magnetica cardiaca ed ecocardiografia, nonché gli endpoint convenzionali, tra cui 6 MWD e classe funzionale. Lo studio è unico in quanto arruolerà solo pazienti PAH-SSc, il sottogruppo PAH con gli esiti peggiori e avrà una durata considerevolmente più lunga (36 settimane) rispetto agli studi precedenti.