전신 경화증과 관련된 폐동맥 고혈압에서 Ambrisentan과 Tadalafil의 임상 시험 (ATPAHSS)

폐동맥 고혈압(PAH)은 특발성 PAH(IPAH, 이전에는 "원발성 폐고혈압" 또는 PPH로 알려짐), 가족성 PAH, 결합 조직과 관련된 폐고혈압으로 하위 범주화된 유사한 임상 및 병리학적 특징을 공유하는 이질적인 임상 개체 그룹을 포함합니다. 질병(예: 전신 경화증), 문맥폐고혈압 및 HIV 감염, 약물 및 독소와 관련된 폐고혈압(10). PAH는 좌심장 질환, 기저 실질 폐질환, 혈전색전성 질환 또는 폐고혈압의 다른 원인이 없는 상태에서 휴식 평균 폐동맥압 ≥ 25mmHg 및 폐동맥 쐐기압 ≤ 15mmHg로 임상적으로 정의됩니다.

PAH는 폐동맥의 리모델링 및 폐색으로 인해 증가된 폐혈관 저항을 특징으로 합니다. 치료하지 않고 방치하면 PAH는 우심실(RV) 비대, 압력 과부하 및 팽창으로 돌이킬 수 없이 이어져 2-3년 이내에 사망에 이릅니다(11). 지난 20년 동안 폐혈관 손상의 정도보다는 RV 기능의 온전성이 PAH 환자의 증상과 사망률을 결정하는 주요 요인이라는 것이 인식되었습니다. 우심방압(RAP)의 상승, 심막삼출액의 존재 또는 저하된 심박출량(CO)에 의해 반영되는 제시 시점의 RV 기능 장애는 사망의 강력한 예후 인자입니다(12).

현재의 PAH 요법은 프로스타사이클린 유사체, 엔도텔린 수용체 길항제(ETRA) 및 포스포디에스테라제 V형(PDE V) 억제제로 구성됩니다(13). 모두 단기간(12-16주) 무작위, 위약 대조 임상 시험에서 6MWD로 측정한 바와 같이 운동 능력 향상에 효과적인 것으로 나타났습니다. 그러나 임상 반응은 매우 다양하며 사망률은 여전히 ​​높습니다(14). 또한, 이러한 시험에 등록된 대부분의 피험자는 IPAH를 가지고 있습니다. 지난 10년 동안 Johns Hopkins 폐고혈압 프로그램과 경피증 센터는 피부경화증 또는 전신 경화증(PAH-SSc)과 관련된 PAH의 어려운 임상 문제를 해결하기 위해 긴밀히 협력해 왔습니다. 우리 그룹(15;16)과 다른 그룹(17-19)의 이전 작업은 유사한 치료에도 불구하고 IPAH에 비해 PAH-SSc에서 현저하게 나쁜 예후를 분명히 보여주었습니다. 이 두 그룹을 비교할 때 흥미롭고 일관된 발견은 mPAP가 평균적으로 PAH-SSc에서 더 낮은 반면 RV 기능 장애의 마커(예: CO와 RAP)는 유사하여 압력 과부하 및/또는 내인성 심근 질환에 대한 부적응 RV 반응의 가능성을 높입니다. 현재 PAH 요법은 폐 맥관 구조(PV)의 리모델링과 관련된 경로를 대상으로 합니다. 그러나 이러한 치료법이 PV 및/또는 RV 리모델링을 변경했거나 사망률이 매우 높은 PAH-SSc 환자에게 상당한 유익한 효과를 제공했다는 명확한 증거는 없습니다. 또한 RV 기능 장애 및 RV-PV 상호 작용에 대한 영향은 특성이 잘 규명되지 않았습니다.

우리는 PAH-SSc의 개선이 RV-PV 기능 장애를 직접적으로 목표로 하는 치료로만 달성될 것이라는 가설을 세웁니다. 실데나필과 타다라필은 폐에 풍부하고 cGMP(환형 구아노신 모노포스페이트) 가수분해를 담당하는 주요 효소인 포스포디에스테라제 5형(PDE5)을 억제합니다. 그 결과 cGMP의 증가는 아마도 혈관 조직에서 산화질소와 나트륨 이뇨 펩티드의 이완 및 항비대 작용을 매개하고 NHLBI가 자금을 지원하는 Hopkins Scientific의 조사자들에 의한 강력한 예비 실험에서 입증된 바와 같이 심장 근육에 직접적인 항비대 작용을 발휘합니다. 폐혈관 질환의 임상 중심 연구 센터(SCCOR). 이 실험에서 실데나필은 폐동맥 밴딩 모델에서 RV 비대 및 기능 장애를 예방하고 역전시킬 수 있었으며, 이는 대동맥 밴딩이 있는 좌심실에 대한 효과와 유사하며(20), 이는 RV 리모델링에 직접적인 유익한 작용을 나타냅니다.

실데나필(21)과 타다라필(22) 모두 PAH에 효과적인 것으로 입증되었으며 이 적응증에 대해 FDA 승인을 받았습니다. 엔도텔린-수용체 길항제인 bosentan(23)과 ambrisentan(24)도 이 적응증에 대해 FDA 라벨이 지정되었으며 PAH의 경구 치료를 위한 대체 옵션을 나타냅니다(25). 실데나필과 보센탄을 비교한 소규모 무작위 연구에서는 실데나필이 PAH 환자의 RV 질량 감소 및 운동 능력 향상에 탁월하다고 제안했습니다(26). 최근 PAH에 대한 tadalafil 요법의 대규모 다기관 무작위 통제 시험 결과가 발표되었습니다. 데이터는 실데나필과 유사하게 하루에 20 및 40mg의 타다라필이 운동 능력을 향상시킨다는 것을 나타냅니다. 또한 타다라필 40mg/일은 폐혈역학, 삶의 질을 개선하고 임상 악화의 발생률을 감소시켰습니다.

이 연구는 PAH-SSc에서 tadalafil과 ambrisentan을 병용한 선행 병용 요법이 PVR 및 RV 질량에 미치는 영향을 비교하는 것을 목표로 합니다. 또한 심장 MRI 및 심초음파뿐만 아니라 6 MWD 및 기능 등급을 포함한 기존 종점을 통해 RV 기능의 새로운 마커를 평가할 것입니다. 이 시험은 결과가 가장 좋지 않은 PAH 하위 그룹인 PAH-SSc 환자만 등록하고 이전 연구보다 기간(36주)이 상당히 길다는 점에서 독특합니다.