Et klinisk forsøg med ambrisentan og tadalafil i pulmonal arteriel hypertension forbundet med systemisk sklerose (ATPAHSS)

Pulmonal arteriel hypertension (PAH) omfatter en heterogen gruppe af kliniske enheder, der deler lignende kliniske og patologiske træk, der er blevet underkategoriseret som idiopatisk PAH (IPAH, tidligere kendt som "primær pulmonal hypertension" eller PPH), familiær PAH, pulmonal hypertension relateret til bindevæv sygdomme (såsom systemisk sklerose), portopulmonal hypertension og pulmonal hypertension relateret til HIV-infektion, lægemidler og toksiner (10). PAH er klinisk defineret ved et hvilende gennemsnitligt lungearterietryk ≥ 25 mmHg og pulmonalarteriekiletryk ≤ 15 mmHg i fravær af venstre hjertesygdom, underliggende parenkymal lungesygdom, tromboembolisk sygdom eller andre årsager til pulmonal hypertension.

PAH er karakteriseret ved øget pulmonal vaskulær modstand på grund af remodellering og okklusion af pulmonale arterioler. Ubehandlet fører PAH uopretteligt til højre ventrikulær (RV) hypertrofi, trykoverbelastning og udvidelse, hvilket resulterer i død inden for 2-3 år (11). I de sidste to årtier er det blevet forstået, at integriteten af ​​RV-funktionen, snarere end graden af ​​pulmonal vaskulær skade, er den vigtigste determinant for symptomer og dødelighed hos patienter med PAH. RV-dysfunktion på præsentationstidspunktet, som afspejlet af en stigning i højre atrielt tryk (RAP), tilstedeværelsen af ​​perikardiel effusion eller nedsat cardiac output (CO), er en kraftig prognostator for døden (12).

Nuværende PAH-terapier består af prostacyclinanaloger, endotelinreceptorantagonister (ETRA) og phosphodiesterase type V (PDE V)-hæmmere (13). Alle har vist sig at være effektive til at forbedre træningskapaciteten målt ved 6 MWD i kortsigtede (12 - 16 uger) randomiserede, placebokontrollerede kliniske forsøg. Den kliniske respons er dog meget variabel, og dødeligheden er fortsat høj (14). Desuden har de fleste forsøgspersoner, der er tilmeldt disse forsøg, haft IPAH. I løbet af de sidste 10 år har Johns Hopkins Pulmonal Hypertension Program og Scleroderma Center arbejdet tæt sammen for at løse den skræmmende kliniske udfordring af PAH forbundet med sklerodermi eller systemisk sklerose (PAH-SSc). Tidligere arbejde fra vores gruppe (15;16) og andre (17-19) har tydeligt vist en markant dårligere prognose ved PAH-SSc sammenlignet med IPAH trods lignende behandlinger. Et spændende og konsekvent fund, når man sammenligner disse to grupper, er, at mens mPAP i gennemsnit er lavere i PAH-SSc, er markører for RV dysfunktion (f.eks. CO og RAP) er ens, hvilket øger muligheden for maladaptiv RV-respons på trykoverbelastning og/eller indre myokardiesygdom. Nuværende PAH-terapier retter sig mod veje, der har været impliceret i ombygningen af ​​lungevaskulaturen (PV). Der er dog ingen klare beviser for, at disse terapier har ændret PV- og/eller RV-ombygning eller givet signifikante gavnlige effekter hos patienter med PAH-SSc, hos hvem dødeligheden forbliver overordentlig høj. Derudover forbliver deres virkninger på RV-dysfunktion og RV-PV-interaktion dårligt karakteriseret.

Vi antager, at forbedring af PAH-SSc kun vil blive opnået med behandling direkte målrettet mod RV-PV dysfunktion. Sildenafil og tadalafil hæmmer phosphodiesterase type 5 (PDE5), som er rigeligt i lungerne og er det vigtigste enzym, der er ansvarligt for cyklisk guanosinmonophosphat (cGMP) hydrolyse. Den resulterende stigning i cGMP medierer sandsynligvis de afslappende og anti-hypertrofiske virkninger af nitrogenoxid og natriuretiske peptider i vaskulære væv og udøver en direkte anti-hypertrofisk virkning på hjertemuskulaturen som demonstreret i overbevisende foreløbige eksperimenter af efterforskere af det NHLBI-finansierede Hopkins Scientific Center for klinisk orienteret forskning (SCCOR) i pulmonal vaskulær sygdom. I disse eksperimenter var sildenafil i stand til at forebygge og vende RV-hypertrofi og dysfunktion i en model af pulmonal arterie-banding, svarende til dets virkninger på venstre ventrikel med aorta-banding (20), hvilket indikerer en direkte gavnlig virkning på RV-remodellering.

Både sildenafil (21) og tadalafil (22) har vist sig at være effektive mod PAH og er godkendt af FDA til denne indikation. Endotelinreceptorantagonisterne, bosentan (23) og ambrisentan (24), er også FDA-mærket til denne indikation og repræsenterer alternative muligheder for oral behandling af PAH (25). En lille randomiseret undersøgelse, der sammenlignede sildenafil med bosentan, antydede, at sildenafil var overlegen til at reducere RV-masse og forbedre træningskapaciteten hos patienter med PAH (26). For nylig er resultaterne af et stort multicenter randomiseret, kontrolleret forsøg med tadalafil-behandling for PAH blevet præsenteret. Dataene indikerer, at i lighed med sildenafil forbedrede tadalafil i doser på 20 og 40 mg dagligt træningskapaciteten. Derudover forbedrede tadalafil 40 mg dagligt pulmonal hæmodynamik, livskvalitet og reducerede forekomsten af ​​klinisk forværring.

Denne undersøgelse har til formål at sammenligne virkningerne af forudgående kombinationsbehandling med tadalafil og ambrisentan i PAH-SSc på PVR og RV-masse. Den vil også vurdere nye markører for RV-funktion ved hjerte-MRI og ekkokardiografi, såvel som de konventionelle endepunkter, herunder 6 MWD og funktionel klasse. Forsøget er unikt ved, at det kun vil optage PAH-SSc-patienter, PAH-undergruppen med de dårligste resultater, og vil være betydeligt længere i varighed (36 uger) end tidligere undersøgelser.