Un ensayo clínico de ambrisentán y tadalafilo en hipertensión arterial pulmonar asociada con esclerosis sistémica (ATPAHSS)

La Hipertensión Arterial Pulmonar (HAP) incluye un grupo heterogéneo de entidades clínicas que comparten características clínicas y patológicas similares que se han subcategorizado como HAP idiopática (HAPI, anteriormente conocida como "hipertensión pulmonar primaria" o HPP), HAP familiar, hipertensión pulmonar relacionada con el tejido conectivo (como la esclerosis sistémica), la hipertensión portopulmonar y la hipertensión pulmonar relacionada con la infección por el VIH, las drogas y las toxinas (10). La HAP se define clínicamente por una presión arterial pulmonar media en reposo ≥ 25 mmHg y una presión de enclavamiento de la arteria pulmonar ≤ 15 mmHg en ausencia de cardiopatía izquierda, enfermedad pulmonar parenquimatosa subyacente, enfermedad tromboembólica u otras causas de hipertensión pulmonar.

La HAP se caracteriza por un aumento de la resistencia vascular pulmonar debido a la remodelación y oclusión de las arteriolas pulmonares. Si no se trata, la HAP conduce irremediablemente a la hipertrofia del ventrículo derecho (VD), a la sobrecarga de presión y a la dilatación, lo que provoca la muerte en un plazo de 2 a 3 años (11). Durante las últimas dos décadas, se ha apreciado que la integridad de la función del VD, más que el grado de lesión vascular pulmonar, es el principal determinante de los síntomas y la mortalidad en pacientes con PAH. La disfunción del VD en el momento de la presentación, reflejada por una elevación de la presión de la aurícula derecha (PAR), la presencia de derrame pericárdico o una disminución del gasto cardíaco (CO), es un poderoso factor pronóstico de muerte (12).

Las terapias actuales para la PAH consisten en análogos de prostaciclina, antagonistas de los receptores de endotelina (ETRA) e inhibidores de la fosfodiesterasa tipo V (PDE V) (13). Todos han demostrado ser efectivos para mejorar la capacidad de ejercicio según lo medido por el 6 MWD en ensayos clínicos aleatorios controlados con placebo a corto plazo (12 a 16 semanas). Sin embargo, la respuesta clínica es muy variable y la mortalidad sigue siendo elevada (14). Además, la mayoría de los sujetos inscritos en estos ensayos han tenido HAPI. Durante los últimos 10 años, el Programa de hipertensión pulmonar y el Centro de esclerodermia de Johns Hopkins han trabajado en estrecha colaboración para abordar el abrumador desafío clínico de la PAH asociada con la esclerodermia o la esclerosis sistémica (PAH-SSc). Trabajos previos de nuestro grupo (15;16) y otros (17-19) han demostrado claramente un pronóstico marcadamente peor en la PAH-SSc en comparación con la HAPI a pesar de tratamientos similares. Un hallazgo intrigante y consistente al comparar estos dos grupos es que, mientras que la PAPm es, en promedio, más baja en PAH-SSc, los marcadores de disfunción del VD (p. CO y RAP) son similares, lo que aumenta la posibilidad de una respuesta desadaptativa del VD a la sobrecarga de presión y/o enfermedad miocárdica intrínseca. Las terapias actuales de PAH se dirigen a las vías que se han implicado en la remodelación de la vasculatura pulmonar (PV). Sin embargo, no hay pruebas claras de que estas terapias hayan alterado la remodelación de la VP y/o el VD o que hayan ofrecido efectos beneficiosos significativos en pacientes con PAH-SSc en quienes la mortalidad sigue siendo excesivamente alta. Además, sus efectos sobre la disfunción del VD y la interacción VD-PV siguen estando poco caracterizados.

Presumimos que la mejora en PAH-SSc solo se logrará con una terapia dirigida directamente a la disfunción RV-PV. Sildenafil y tadalafil inhiben la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5), que abunda en los pulmones y es la principal enzima responsable de la hidrólisis del monofosfato de guanosina cíclico (cGMP). El aumento resultante en cGMP probablemente media las acciones relajantes y antihipertróficas del óxido nítrico y los péptidos natriuréticos en los tejidos vasculares, y ejerce una acción antihipertrófica directa en el músculo cardíaco, como se demostró en convincentes experimentos preliminares realizados por investigadores del Hopkins Scientific financiado por el NHLBI. Centro de Investigación Clínicamente Orientada (SCCOR) en Enfermedad Vascular Pulmonar. En estos experimentos, el sildenafil fue capaz de prevenir y revertir la hipertrofia y la disfunción del VD en un modelo de banda de la arteria pulmonar, similar a sus efectos en el ventrículo izquierdo con la banda aórtica (20), lo que indica una acción beneficiosa directa sobre la remodelación del VD.

Se ha demostrado que tanto el sildenafilo (21) como el tadalafilo (22) son eficaces en la PAH y están aprobados por la FDA para esta indicación. Los antagonistas de los receptores de endotelina, bosentán (23) y ambrisentán (24), también están etiquetados por la FDA para esta indicación y representan opciones alternativas para el tratamiento oral de la PAH (25). Un pequeño estudio aleatorizado que comparó sildenafil con bosentan sugirió que sildenafil era superior para reducir la masa del VD y mejorar la capacidad de ejercicio en pacientes con PAH (26). Recientemente, se han presentado los resultados de un gran ensayo multicéntrico, aleatorizado y controlado del tratamiento con tadalafilo para la HAP. Los datos indican que, al igual que el sildenafil, el tadalafil en dosis de 20 y 40 mg por día mejoró la capacidad de ejercicio. Además, tadalafil 40 mg por día mejoró la hemodinámica pulmonar, la calidad de vida y redujo la incidencia de empeoramiento clínico.

Este estudio tiene como objetivo comparar los efectos de la terapia de combinación inicial con tadalafil y ambrisentan en PAH-SSc en PVR y RV masa. También evaluará nuevos marcadores de la función del VD mediante resonancia magnética cardíaca y ecocardiografía, así como los criterios de valoración convencionales, incluidos 6 MWD y clase funcional. El ensayo es único en el sentido de que solo reclutará pacientes con PAH-SSc, el subgrupo de PAH con los peores resultados, y tendrá una duración considerablemente mayor (36 semanas) que los estudios anteriores.