Un essai clinique sur l'ambrisentan et le tadalafil dans l'hypertension artérielle pulmonaire associée à la sclérodermie systémique (ATPAHSS)

L'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) comprend un groupe hétérogène d'entités cliniques partageant des caractéristiques cliniques et pathologiques similaires qui ont été sous-catégories en tant qu'HTAP idiopathique (IPAH, anciennement appelée « hypertension pulmonaire primaire » ou HPP), HTAP familiale, hypertension pulmonaire liée au tissu conjonctif (telles que la sclérodermie systémique), l'hypertension porto-pulmonaire et l'hypertension pulmonaire liées à l'infection par le VIH, aux médicaments et aux toxines (10). L'HTAP est cliniquement définie par une pression artérielle pulmonaire moyenne au repos ≥ 25 mmHg et une pression artérielle pulmonaire ≤ 15 mmHg en l'absence de maladie cardiaque gauche, de maladie pulmonaire parenchymateuse sous-jacente, de maladie thromboembolique ou d'autres causes d'hypertension pulmonaire.

L'HTAP se caractérise par une augmentation de la résistance vasculaire pulmonaire due au remodelage et à l'occlusion des artérioles pulmonaires. Non traitée, l'HTAP entraîne irrémédiablement une hypertrophie ventriculaire droite (RV), une surcharge de pression et une dilatation entraînant la mort en 2 à 3 ans (11). Au cours des deux dernières décennies, il a été reconnu que l'intégrité de la fonction VD, plutôt que le degré de lésion vasculaire pulmonaire, est le principal déterminant des symptômes et de la mortalité chez les patients atteints d'HTAP. Le dysfonctionnement du VD au moment de la présentation, reflété par une élévation de la pression auriculaire droite (RAP), la présence d'un épanchement péricardique ou d'un débit cardiaque déprimé (CO), est un puissant pronostiqueur de décès (12).

Les traitements actuels de l'HTAP consistent en des analogues de la prostacycline, des antagonistes des récepteurs de l'endothéline (ETRA) et des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type V (PDE V) (13). Tous se sont avérés efficaces pour améliorer la capacité d'exercice telle que mesurée par le 6 MWD dans des essais cliniques randomisés et contrôlés par placebo à court terme (12 à 16 semaines). Cependant, la réponse clinique est très variable et la mortalité reste élevée (14). De plus, la majorité des sujets inscrits à ces essais ont eu une IPAH. Au cours des 10 dernières années, le Johns Hopkins Pulmonary Hypertension Program et le Scleroderma Center ont travaillé en étroite collaboration pour relever le défi clinique de taille de l'HTAP associée à la sclérodermie ou à la sclérodermie systémique (HTAP-SSc). Des travaux antérieurs de notre groupe (15;16) et d'autres (17-19) ont clairement démontré un pronostic nettement plus mauvais dans l'HTAP-SSc par rapport à l'IPAH malgré des traitements similaires. Une découverte intrigante et cohérente lors de la comparaison de ces deux groupes est que, alors que la mPAP est, en moyenne, plus faible en PAH-SSc, les marqueurs de dysfonctionnement du RV (par ex. CO et RAP) sont similaires, ce qui soulève la possibilité d'une réponse inadaptée du VD à une surcharge de pression et/ou à une maladie myocardique intrinsèque. Les thérapies actuelles contre l'HTAP ciblent les voies qui ont été impliquées dans le remodelage du système vasculaire pulmonaire (VP). Cependant, il n'existe aucune preuve claire que ces thérapies aient altéré le remodelage du PV et/ou du RV ou offert des effets bénéfiques significatifs chez les patients atteints d'HTAP-SSc chez qui la mortalité reste extrêmement élevée. De plus, leurs effets sur le dysfonctionnement du RV et l'interaction RV-PV restent mal caractérisés.

Nous émettons l'hypothèse que l'amélioration de l'HTAP-SSc ne sera obtenue qu'avec un traitement directement ciblé sur le dysfonctionnement RV-PV. Le sildénafil et le tadalafil inhibent la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) qui est abondante dans les poumons et qui est la principale enzyme responsable de l'hydrolyse cyclique du monophosphate de guanosine (cGMP). L'augmentation résultante du cGMP médie probablement les actions relaxantes et anti-hypertrophiques de l'oxyde nitrique et des peptides natriurétiques dans les tissus vasculaires, et exerce une action anti-hypertrophique directe sur le muscle cardiaque, comme l'ont démontré des expériences préliminaires convaincantes menées par des chercheurs du Hopkins Scientific financé par le NHLBI. Centre de Recherche Cliniquement Orientée (SCCOR) en Maladies Vasculaires Pulmonaires. Dans ces expériences, le sildénafil était capable de prévenir et d'inverser l'hypertrophie et le dysfonctionnement du VD dans un modèle de cerclage de l'artère pulmonaire, similaire à ses effets sur le ventricule gauche avec cerclage aortique (20), indiquant une action bénéfique directe sur le remodelage du VD.

Le sildénafil (21) et le tadalafil (22) se sont avérés efficaces dans l'HTAP et sont approuvés par la FDA pour cette indication. Les antagonistes des récepteurs de l'endothéline, le bosentan (23) et l'ambrisentan (24), sont également homologués par la FDA pour cette indication et représentent des options alternatives pour le traitement oral de l'HTAP (25). Une petite étude randomisée comparant le sildénafil au bosentan a suggéré que le sildénafil était supérieur pour réduire la masse du VD et améliorer la capacité d'exercice chez les patients atteints d'HTAP (26). Récemment, les résultats d'un vaste essai multicentrique randomisé et contrôlé sur le traitement par le tadalafil pour l'HTAP ont été présentés. Les données indiquent que, comme le sildénafil, le tadalafil à des doses de 20 et 40 mg par jour améliore la capacité d'exercice. De plus, le tadalafil 40 mg par jour a amélioré l'hémodynamique pulmonaire, la qualité de vie et réduit l'incidence de l'aggravation clinique.

Cette étude vise à comparer les effets de la thérapie combinée initiale avec le tadalafil et l'ambrisentan dans l'HTAP-SSc sur la masse PVR et RV. Il évaluera également de nouveaux marqueurs de la fonction VD par IRM cardiaque et échocardiographie, ainsi que les critères d'évaluation conventionnels, y compris le 6 MWD et la classe fonctionnelle. L'essai est unique en ce sens qu'il ne recrutera que des patients atteints d'HTAP-SSc, le sous-groupe d'HTAP avec les résultats les plus médiocres, et qu'il durera considérablement plus longtemps (36 semaines) que les études précédentes.