Eine klinische Studie mit Ambrisentan und Tadalafil bei pulmonaler arterieller Hypertonie im Zusammenhang mit systemischer Sklerose (ATPAHSS)

Die pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) umfasst eine heterogene Gruppe klinischer Entitäten mit ähnlichen klinischen und pathologischen Merkmalen, die in die Unterkategorien idiopathische PAH (IPAH, früher bekannt als „primäre pulmonale Hypertonie“ oder PPH), familiäre PAH, pulmonale Hypertonie im Zusammenhang mit Bindegewebe unterteilt wurden Krankheiten (wie systemische Sklerose), portopulmonale Hypertonie und pulmonale Hypertonie im Zusammenhang mit einer HIV-Infektion, Arzneimitteln und Toxinen (10). PAH ist klinisch definiert durch einen mittleren Pulmonalarteriendruck in Ruhe von ≥ 25 mmHg und einen Pulmonalarterienkeildruck von ≤ 15 mmHg, ohne dass eine Linksherzerkrankung, eine zugrunde liegende parenchymale Lungenerkrankung, eine thromboembolische Erkrankung oder andere Ursachen einer pulmonalen Hypertonie vorliegt.

PAH ist gekennzeichnet durch einen erhöhten pulmonalen Gefäßwiderstand aufgrund von Umbau und Verschluss der Lungenarteriolen. Unbehandelt führt PAH unwiderruflich zu rechtsventrikulärer (RV) Hypertrophie, Drucküberlastung und Dilatation, was innerhalb von 2-3 Jahren zum Tod führt (11). In den letzten zwei Jahrzehnten wurde anerkannt, dass die Integrität der RV-Funktion und nicht der Grad der Lungengefäßverletzung die Hauptdeterminante für Symptome und Mortalität bei Patienten mit PAH ist. Eine RV-Dysfunktion zum Zeitpunkt der Vorstellung, die sich in einer Erhöhung des rechtsatrialen Drucks (RAP), dem Vorhandensein eines Perikardergusses oder einem verringerten Herzzeitvolumen (CO) widerspiegelt, ist ein starker Prognostiker für den Tod (12).

Aktuelle PAH-Therapien bestehen aus Prostacyclin-Analoga, Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ETRA) und Phosphodiesterase Typ V (PDE V)-Inhibitoren (13). Alle haben sich in randomisierten, placebokontrollierten klinischen Kurzzeitstudien (12–16 Wochen) als wirksam bei der Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit erwiesen, gemessen anhand der 6 MWD. Das klinische Ansprechen ist jedoch sehr unterschiedlich und die Sterblichkeit bleibt hoch (14). Darüber hinaus hatte die Mehrheit der in diese Studien aufgenommenen Probanden IPAH. In den letzten 10 Jahren haben das Johns Hopkins Pulmonary Hypertension Program und das Scleroderma Center eng zusammengearbeitet, um die entmutigende klinische Herausforderung von PAH in Verbindung mit Sklerodermie oder systemischer Sklerose (PAH-SSc) anzugehen. Frühere Arbeiten aus unserer Gruppe (15; 16) und anderen (17-19) haben trotz ähnlicher Behandlungen eine deutlich schlechtere Prognose bei PAH-SSc im Vergleich zu IPAH gezeigt. Ein faszinierendes und konsistentes Ergebnis beim Vergleich dieser beiden Gruppen ist, dass mPAP zwar im Durchschnitt niedriger in PAH-SSc ist, Marker für RV-Dysfunktion (z. CO und RAP) sind ähnlich, was die Möglichkeit einer maladaptiven RV-Reaktion auf Drucküberlastung und/oder intrinsische Myokarderkrankung erhöht. Gegenwärtige PAH-Therapien zielen auf Signalwege ab, die an der Umgestaltung des Lungengefäßsystems (PV) beteiligt sind. Es gibt jedoch keine eindeutigen Beweise dafür, dass diese Therapien das PV- und/oder RV-Remodeling verändert haben oder signifikante positive Auswirkungen bei Patienten mit PAH-SSc hatten, bei denen die Sterblichkeit weiterhin außerordentlich hoch ist. Darüber hinaus bleiben ihre Wirkungen auf die RV-Dysfunktion und die RV-PV-Interaktion nur unzureichend charakterisiert.

Wir gehen davon aus, dass eine Verbesserung der PAH-SSc nur mit einer Therapie erreicht werden kann, die direkt auf die RV-PV-Dysfunktion abzielt. Sildenafil und Tadalafil hemmen die Phosphodiesterase Typ 5 (PDE5), die in der Lunge reichlich vorhanden ist und das Hauptenzym ist, das für die Hydrolyse von zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP) verantwortlich ist. Der resultierende cGMP-Anstieg vermittelt wahrscheinlich die entspannenden und antihypertrophischen Wirkungen von Stickoxid und natriuretischen Peptiden in Gefäßgeweben und übt eine direkte antihypertrophische Wirkung auf den Herzmuskel aus, wie in überzeugenden Vorversuchen von Forschern des vom NHLBI finanzierten Hopkins Scientific gezeigt wurde Zentrum für klinisch orientierte Forschung (SCCOR) für Lungengefäßerkrankungen. In diesen Experimenten war Sildenafil in der Lage, RV-Hypertrophie und -Dysfunktion in einem Modell der Pulmonalarterienbandbildung zu verhindern und umzukehren, ähnlich wie seine Wirkungen auf den linken Ventrikel mit Aortenbandbildung (20), was auf eine direkte vorteilhafte Wirkung auf den RV-Umbau hindeutet.

Sowohl Sildenafil (21) als auch Tadalafil (22) haben sich bei PAH als wirksam erwiesen und sind für diese Indikation von der FDA zugelassen. Die Endothelin-Rezeptor-Antagonisten Bosentan (23) und Ambrisentan (24) sind ebenfalls von der FDA für diese Indikation zugelassen und stellen alternative Optionen für die orale Therapie der PAH dar (25). Eine kleine randomisierte Studie, in der Sildenafil mit Bosentan verglichen wurde, deutete darauf hin, dass Sildenafil bei der Reduzierung der RV-Masse und der Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit bei Patienten mit PAH überlegen war (26). Kürzlich wurden die Ergebnisse einer großen multizentrischen randomisierten, kontrollierten Studie zur Tadalafil-Therapie bei PAH vorgestellt. Die Daten zeigen, dass Tadalafil ähnlich wie Sildenafil in Dosen von 20 und 40 mg pro Tag die körperliche Leistungsfähigkeit verbessert. Darüber hinaus verbesserte Tadalafil 40 mg pro Tag die pulmonale Hämodynamik, die Lebensqualität und reduzierte das Auftreten einer klinischen Verschlechterung.

Ziel dieser Studie ist es, die Auswirkungen einer Upfront-Kombinationstherapie mit Tadalafil und Ambrisentan bei PAH-SSc auf die PVR- und RV-Masse zu vergleichen. Es wird auch neue Marker der RV-Funktion durch kardiale MRT und Echokardiographie sowie die konventionellen Endpunkte, einschließlich 6 MWD und Funktionsklasse, bewerten. Die Studie ist insofern einzigartig, als sie nur PAH-SSc-Patienten einschließt, die PAH-Untergruppe mit den schlechtesten Ergebnissen, und wesentlich länger dauern wird (36 Wochen) als frühere Studien.